La ferritina fue descubierta en 1937 por el científico francés Laufberger, quien aisló una nueva proteína del bazo de caballo que contenía hasta un 23% en peso seco de hierro [1]. La aparición de ferritina en suero humano se documentó varios años después [2]. Sin embargo, la cuantificación de la ferritina sérica aguardaba la purificación de los anticuerpos contra ferritina y anti-ferritina y el desarrollo de técnicas de inmunoensayo sensibles. En 1972, usando un ensayo inmunoradiométrico, Addison et al. Demostró convincentemente que la ferritina podía detectarse de forma fiable en el suero humano [3]. Para determinar la relación entre el nivel de ferritina sérica y las reservas totales de hierro en el cuerpo, los autores midieron la ferritina sérica en una población normal, pacientes con deficiencia de hierro e individuos con sobrecarga de hierro. Demostraron que la ferritina sérica estaba elevada en pacientes con sobrecarga de hierro y disminuida en pacientes con enfermedades por deficiencia de hierro [4]. En 1975, Jacobs y Worwood sugirieron que el análisis de ferritina sérica podría proporcionar un “método útil y conveniente para evaluar el estado del almacenamiento de hierro”. [5] La ferritina sérica se sigue midiendo hasta el día de hoy, aunque ahora se sabe que muchos factores adicionales, como la inflamación, la infección y la neoplasia maligna, que pueden elevar la ferritina sérica, complican la interpretación de este valor (ver abajo). Lo más sorprendente es que a pesar de esta larga historia de uso clínico, los aspectos fundamentales de la biología de la ferritina sérica aún no están claros. Por ejemplo, su tejido de origen, vía secretora, interacciones del receptor y efectos celulares siguen siendo temas de debate activo. En este capítulo, analizaremos estudios recientes sobre la ferritina sérica y sus funciones en el suministro de hierro, la inmunidad, la inflamación, la angiogénesis y el cáncer, así como su uso actual como herramienta clínica.
Ferritina sérica: biología básica
La ferritina está presente en la mayoría de los tejidos como una proteína citosólica, aunque recientemente se ha descrito una forma mitocondrial [6,7] y se han propuesto funciones y localización nuclear [8,9]. La ferritina desempeña un papel importante en el almacenamiento de hierro intracelular y ha sido subjetiva de extensas revisiones recientes [10-13]. La ferritina es una proteína de 24 subunidades que se compone de dos tipos de subunidades, denominadas H y L. H se refiere al aislamiento original de las isoformas de ferritina del corazón humano, que son ricas en la subunidad H, o a su migración electroforética como más pesado de las dos subunidades. L se refiere a ferritina aislada del hígado humano, que es rica en una subunidad más ligera. La proporción de subunidades H a L dentro de la proteína de ferritina ensamblada varía según el tipo de tejido y la etapa de desarrollo. Los genes que codifican las subunidades H y L de la ferritina humana se encuentran en los cromosomas 11q y 19q, respectivamente [14]. Tanto la ferritina H como la L también tienen múltiples pseudogenes [15-17]. La similitud de la secuencia de aminoácidos entre las subunidades de ferritina H y L en mamíferos es de aproximadamente el 50%; la conservación de la secuencia entre los tipos de subunidades es aún mayor (entre las subunidades H de mamíferos, hay aproximadamente un 90% de homología; entre las subunidades L, aproximadamente un 80% de homología)
La ferritina sérica es relativamente pobre en hierro [19,20]. Según su capacidad para unirse a la concanavalina A, se cree que la ferritina sérica está glicosilada [21]. Se compone principalmente del tipo de subunidad L, medida por la reactividad cruzada inmunológica con anticuerpos anti-ferritina L [21-24]. La fuente y la vía secretora detallada de la ferritina sérica no se comprenden completamente. Se ha demostrado que los hepatocitos, los macrófagos y las células de Kupffer secretan ferritina [25]. A pesar de la ausencia de una señal secretaria convencional en ferritina L, parece que la ferritina L sérica y la ferritina L tisular están codificadas por el mismo gen. Por lo tanto, la ferritina L fue secretada por los hepatocitos transfectados con ADNc de ferritina L a través de una vía secretora clásica [24]. Sin embargo, debido a la falta de una secuencia de péptido señal que media la secreción de ferritina, los mecanismos de cómo la ferritina entra en la vía secretora requieren una caracterización adicional. La secreción de ferritina en el medio de las células cultivadas aumenta con el hierro y las citocinas interleucina-1-β (IL-1) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) [26]. Esta secreción mejorada fue bloqueada por el tratamiento conjunto con diclorofuranosilbencimidazol (DRB), un inhibidor transcripcional específico, lo que sugiere que estas citocinas regulan transcripcionalmente la ferritina y su secreción.
En casos raros, la hiperferritinemia surge de trastornos hereditarios que no causan sobrecarga de hierro. Esto incluye mutaciones en el gen para la ferritina L tisular, y esto se ha utilizado como evidencia de que este gen codifica la ferritina sérica. Por ejemplo, las personas con síndrome de hiperferritinemia-catarata que tienen mutaciones que aumentan la producción de ferritina L tisular también muestran niveles aumentados de ferritina sérica [27]. Recientemente se identificó una nueva mutación sin sentido en la secuencia de codificación de ferritina L y se demostró que está asociada con hiperferritinemia sin sobrecarga general de hierro [28]. Se propuso que la mutación, que se asignaba al extremo amino de la subunidad L ferritina y no causaba síntomas clínicos, causaba hiperferritinemia al aumentar la secreción de ferritina [28]. La hiperferritinemia hereditaria también resulta de mutaciones en los genes de ferroportina y ceruloplasmina, así como de genes que causan hemocromatosis genética como HAMP, HFE, TFR2 y HJV (ver [29] para revisión). Aunque el grado de sobrecarga de hierro difiere entre estos pacientes, en estos casos, el aumento de la ferritina sérica es secundario a un aumento del hierro sistémico [30].
La disminución del hierro sérico, el aumento del hierro de los macrófagos y la disminución de la absorción de hierro en la dieta en la anemia de la inflamación se explican por el aumento de la expresión de hepcidina inducida por las citocinas inflamatorias, mientras que el aumento del hierro sérico, el hierro de los macrófagos empobrecido y la absorción acelerada de hierro en la dieta en la hemopatía hereditaria. – la cromatosis es el resultado de una regulación aberrante de la expresión de hepcidina por defectos genéticos.
Ferritina en la inflamación
La ferritina sérica es ampliamente reconocida como un reactivo de fase aguda y un marcador de inflamación aguda y crónica, y se eleva de forma inespecífica en una amplia gama de afecciones inflamatorias, incluida la enfermedad renal crónica [69], la artritis reumatoide y otros trastornos autoinmunes [70], infección aguda y malignidad. La elevada ferritina en estos estados refleja un mayor almacenamiento total de hierro en el cuerpo, pero paradójicamente, estos depósitos están secuestrados y no están disponibles para la hematopoyesis, un proceso que contribuye a la anemia ampliamente reconocida de la inflamación [71]. Se supone que esta relativa deficiencia de hierro en la inflamación y la neoplasia maligna se ha desarrollado como un mecanismo de defensa para restringir la utilización de hierro sérico por patógenos y tumores [70-73]. La enfermedad de Still y el síndrome hemofagocítico representan dos entidades clínicas en las cuales los aumentos de ferritina sérica son particularmente notables, como se discutió en la Sección 4 de esta revisión.
Ferritina en el cáncer
La ferritina sérica está elevada en muchas neoplasias [57,91]. En algunos casos, este aumento general en la ferritina circulante también se asocia con un cambio en la composición de la ferritina a especies más ricas en H [22]. Por ejemplo, la ferritina sérica en la histiocitosis maligna consiste principalmente en ferritina H [23]. Los mecanismos subyacentes a estos cambios no están claros. Sin embargo, en el neuroblastoma, un aumento en la ferritina sérica se ha relacionado directamente con la secreción de ferritina por el tumor. En estos estudios, se detectaron ferritinas humanas en los sueros de ratones desnudos trasplantados con neuroblastoma humano [92]. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la proporción de isoferritinas ácidas (ricas en H) a básicas (ricas en L) en los sueros de pacientes con neuroblastoma, lo que sugiere que la cantidad o composición de ferritina secretada por los tumores no es suficiente para cambiar lal total composición de la ferritina sérica [93].
Los niveles de ferritina sérica preoperatoria fueron elevados en pacientes con cáncer de mama recién diagnosticado, enfermedad localmente recurrente y metastásica [94]. La ferritina tisular en extractos de citosol de carcinomas mamarios mostró un aumento de hasta 10 veces de los tejidos benignos de mama, y la microscopía electrónica mostró que la ferritina era abundante en el epitelio maligno, pero escasa en el epitelio benigno y el tejido conectivo [95,96]. Sin embargo, otro estudio detectó ferritina principalmente en el estroma y en los histiocitos que rodean las células neoplásicas, lo que sugiere que las concentraciones elevadas de ferritina sérica en pacientes con carcinoma de mama podrían atribuirse a la reacción del estroma más que a la síntesis tumoral [97].
