La incidencia de la diabetes tipo 2 de inicio en la juventud ha aumentado en paralelo con el aumento en el número de niños con obesidad en los Estados Unidos.1,2 En el período desde 2002 a 2012, la incidencia de diabetes tipo 2 aumentó en un 4,8% cada año.3
Los procesos patológicos asociados con la diabetes, incluido el desarrollo de resistencia a la insulina y el deterioro de la función de las células beta, progresan más rápidamente en la diabetes tipo 2 de inicio en la juventud que en la diabetes de inicio en la edad adulta. Estos factores resultan en peores controles glucémicos y en un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la diabetes.1,4-7
El estudio de registro SEARCH para la diabetes en la juventud y un estudio de registro en la provincia canadiense de Manitoba mostró una mayor prevalencia de enfermedad renal diabética, hipertensión, enfermedad de la retina y enfermedad de los nervios periféricos entre los jóvenes con diabetes tipo 2 que entre aquellos con diabetes tipo 1.4,8
Ambos estudios fueron transversales; el estudio SEARCH informó diagnósticos post hoc y el estudio canadiense identificó los resultados en una base de datos administrativa. Además, la carga de complicaciones a los 21 años en la cohorte en el estudio SEARCH se estimó con el uso de modelado.
Después del cálculo de un tasa de mortalidad estandarizada, datos del Índice Nacional de Defunciones de Australia y del Esquema Nacional de Servicios de Diabetes de Australia mostraron una relación inversa entre la edad de inicio de la diabetes tipo 2 y un riesgo a largo plazo de enfermedad renal terminal.1,9
La falta de datos longitudinales prospectivos desafió el desarrollo de guías basadas en la evidencia para la prevención y el tratamiento de las complicaciones en la diabetes tipo 2 de inicio en la juventud.
Los autores plantean la hipótesis de que el seguimiento longitudinal de participantes en el ensayo clínico Opciones de Tratamiento para Diabetes tipo 2 en Adolescentes y Jóvenes (TODAY en inglés) mostraría una acumulación rápida de las complicaciones relacionadas con la diabetes, incluida la aparición de daños en órganos terminales potencialmente mortales.
Presentan aquí la incidencia general y el agrupamiento de complicaciones. Los análisis posteriores proporcionarán una exploración más profunda de los factores de riesgo, tratamientos y asociaciones de cada complicación.
Métodos
Diseño del ensayo clínico
El análisis del resultado primario del ensayo clínico TODAY y el protocolo se publicaron anteriormente.10 En resumen, se inscribieron 699 participantes en 15 centros en los Estados Unidos desde 2004 hasta 2009.
Los participantes tenían entre 10 y 17 años y tenían una duración de la diabetes tipo 2 (definida según los criterios de la Asociación Americana de Diabetes 200210) de menos de 2 años, un índice de masa corporal (IMC [el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros]) igual o superior el percentil 85, un nivel de péptido C en ayunas de más de 0,6 ng por mililitro, y una prueba de anticuerpos pancreáticos negativa.
Los participantes elegibles fueron asignados al azar para recibir metformina en monoterapia, metformina más rosiglitazona, o metformina más una intervención intensiva en el estilo de vida. Los participantes fueron seguidos durante un promedio de 3,9 años (rango, 2 a 6,5).
Un total de 319 participantes (45,6%) tenían falta de control glucémico (resultado primario): 51,7% de los participantes que recibieron metformina sola, el 38,6% de los que recibieron metformina más rosiglitazona, y 46,6% de los que recibieron metformina más una intervención en el estilo de vida.10 Los datos sobre eventos adversos que ocurrieron durante el ensayo fueron publicados anteriormente.10
Diseño del estudio de seguimiento
En 2011, inscribieron a 572 participantes (81,8%) del ensayo TODAY en el seguimiento del estudio TODAY2, que se llevó a cabo en dos fases. En la primera fase (marzo de 2011 a febrero 2014), los participantes recibieron toda la atención diabética del estudio y fueron tratados con metformina con o sin insulina para mantener el control glucémico; los datos sobre eventos adversos se recopilaron de la misma manera que en el ensayo TODAY.
De marzo de 2014 a enero de 2020, se pasó un total de 518 participantes a la segunda fase observacional del estudio; hubo visitas anuales de estudio, pero el control médico estuvo a cargo de los prestadores de salud de los participantes.
Debido a que el estudio no ofreció tratamiento o intervención en esta fase, solo se evaluaron los eventos adversos relacionados con los procedimientos del estudio. Las dos fases del estudio proporcionaron una duración media combinada del seguimiento de 10,2 años. Los participantes que tuvieron un resultado positivo de un análisis genético para el inicio de la diabetes juvenil fueron excluidos de todos los análisis.
Vigilancia
El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada centro participante. Todos los participantes y sus padres o tutores proporcionaron consentimiento informado por escrito o asentimiento, según corresponda a la edad del participante, de acuerdo con directrices locales.
El estudio fue diseñado por el TODAY Study Group, que recopiló y analizó los datos y avala la precisión de los datos y del análisis. El primer borrador del manuscrito fue escrito por el grupo de redacción del manuscrito, y el comité directivo tomó la decisión de enviar el manuscrito para su publicación. No se impusieron acuerdos de confidencialidad por el patrocinador principal (el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales).
Definiciones de complicaciones
Se utilizaron algoritmos similares para la clasificación de las complicaciones relacionadas con la diabetes en el ensayo clínico y en las dos fases del estudio de seguimiento, con diferencias en la frecuencia de recolección de datos incorporados en los algoritmos.
Todos los análisis de laboratorio se realizaron en el Laboratorio de Investigación de Lípidos del Noroeste de acuerdo con métodos descritos anteriormente.11 Una descripción detallada de los métodos de análisis y las definiciones de complicaciones se proporcionan brevemente a continuación.
Hipertensión
La presión arterial se midió en cada visita. La hipertensión se definió como una presión arterial en el percentil 95 o superior para edad, sexo y altura; una presión arterial sistólica de al menos 130 mm Hg o una presión arterial diastólica de al menos 80 mm Hg en tres ocasiones consecutivas; o una presión arterial elevada seguida del inicio de la terapia antihipertensiva.12
Dislipidemia
Los perfiles de lípidos en ayunas se obtuvieron anualmente. La dislipidemia de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) se definió como niveles consecutivos de al menos 130 mg por decilitro (3,37 mmol por litro), calculado con el uso de la ecuación de Friedewald.
La dislipidemia de triglicéridos se definió como valores consecutivos de triglicéridos de al menos 150 mg por decilitro (1,69 mmol por litro) o un solo valor lipídico elevado seguido del inicio de la terapia de reducción de lípidos.13
Albuminuria como marcador de enfermedad de riñón diabético
Se recolectaron muestras de orina anualmente. Si se encontraron valores anormales, la prueba se repitió en la primera muestra obtenida por la mañana. La albuminuria moderada se definió como una proporción de albúmina urinaria (en miligramos) a creatinina (en gramos) de 30, y la albuminuria grave como una proporción de al menos 300 en al menos dos de las tres determinaciones.14
Neuropatía diabética
Se realizaron anualmente las Puntuaciones del Instrumento de Detección de Neuropatía de Michigan (MNSI) y del examen de monofilamento Semmes – Weinstein.15 Las puntuaciones en el MNSI varían de 0 a 8, con puntuaciones más altas que indican síntomas más graves de neuropatía.
El examen MNSI fue considerado anormal si la puntuación fue superior a 2 en al menos dos evaluaciones consecutivas. El examen de monofilamento Semmes-Weinstein se consideró anormal si menos de 8 de 10 respuestas fueron correctas en al menos dos exámenes consecutivos.15
Enfermedad diabética del ojo
La fotografía del fondo de ojo se realizó dos veces para fines de investigación (en 2010 o 2011 y en 2017 o 2018) y fue calificada en un centro de lectura centralizado por examinadores que desconocían el tratamiento asignado a los participantes.16
La enfermedad ocular se definió como una calificación de al menos 20 según a los criterios del protocolo del Estudio de Tratamiento Temprano de Retinopatía Diabética (los grados oscilan entre 10 a 85, donde los valores más altos indican un mayor grado de retinopatía), o edema macular clínicamente significativo, o ambos.
Adjudicación de eventos ocurridos por fuera del estudio
Durante el seguimiento semestral, los participantes se sometieron a una entrevista estructurada para identificar hechos ocurridos desde la visita anterior. Se obtuvieron registros médicos para la adjudicación por el comité de evaluación de comorbilidad de acuerdo con los criterios pre especificados de las guías.
Análisis estadístico
Las características demográficas, metabólicas y no metabólicas se presentan como medias y desviaciones estándar o porcentajes. Los porcentajes de participantes en cada fase del estudio en que no se logró el control glucémico o que tenían hipertensión, LDL o dislipidemia de triglicéridos, o albuminuria moderada o severa se informan al final del ensayo clínico.
Las complicaciones se agruparon para obtener clasificaciones globales: la albuminuria moderada y grave se clasificaron como enfermedad renal, los resultados del MNSI y del examen monofilamento anormales se clasificaron como neuropatía y la dislipidemia de LDL o triglicéridos como dislipidemia.
Se calculó el porcentaje de participantes con enfermedad ocular. Los eventos microvasculares (enfermedad de los nervios, la retina y los riñones) fueron agregados para identificar la primera ocurrencia de cualquier evento.
Se utilizaron estimaciones de Kaplan-Meier para estimar todas las incidencias acumuladas. Se utilizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariables y multivariables separados que incluían los datos disponibles de todos los participantes para estimar el riesgo global de cualquier complicación microvascular para covariables seleccionadas.
Las covariables que fueron pre especificadas en base de las asociaciones conocidas se incluyeron en los modelos de Cox como covariables fijas o variables en el tiempo, incluyendo valores medios aritméticos ponderados en el tiempo para la hemoglobina glucosilada, el IMC y la sensibilidad a la insulina (1 ÷ insulina en ayunas).
Para los participantes con un valor de covariable faltante, se trasladó el valor observado anteriormente. Todos los participantes inscritos, independientemente de la duración del seguimiento, fueron agrupados según el número y tipo de complicaciones.
Las asociaciones entre el número de complicaciones microvasculares y los factores de riesgo se evaluaron con el uso de un modelo logístico acumulativo de probabilidades proporcionales. Se contaron las complicaciones que ocurrieron durante el estudio, y se calcularon las tasas de eventos correspondientes. Los análisis se realizaron con Software SAS, versión 9.4 (SAS Institute).
Todos los análisis se repitieron utilizando una cohorte de sensibilidad que incluyó a participantes que completaron una visita al final del estudio para los que estaban disponibles los valores de laboratorio.
Resultados
Las complicaciones son más comunes entre los pacientes con hiperglucemia, hipertensión y dislipemia
Características demográficas y metabólicas
Las características de las cohortes fueron similares en el ensayo TODAY y en ambas fases del estudio TODAY2. Al final del estudio, la edad media (± DE) de los 500 participantes que fueron evaluados desde marzo de 2014 hasta enero de 2020 y se incluyeron en el análisis fue de 26,4 ± 2,8 años, y el tiempo medio desde el diagnóstico de diabetes fue 13,3 ± 1,8 años. Se excluyó de los análisis a un total de 22 participantes que habían confirmado la aparición de diabetes en la madurez.
La mediana del nivel de hemoglobina glucosilada aumentó con el tiempo y el porcentaje de participantes con un nivel de hemoglobina glucosilada en el rango de no diabetes (<6% [48 mmol por mol]) disminuyó del 75% en la línea de base (es decir, el momento de ingreso en el ensayo clínico) al 19% a los 15 años (es decir, el final del estudio de seguimiento), y el porcentaje con un nivel de hemoglobina glucosilada de al menos el 10% (86 mmol por mol) era del 0% al inicio del estudio y del 34% a los 15 años.
El IMC aumentó desde el inicio (alcanzando una meseta de 3 a 9 años), seguida de una disminución gradual; pero el IMC medio general se mantuvo en el estrecho rango de 35 a 37,5. Los medicamentos de la diabetes que estaban tomando los participantes al final del estudio seguían siendo casi exclusivamente insulina y metformina, ambos se recetaron a casi el 50% de los participantes en el momento de su visita final; más de una cuarta parte de los participantes no tomaba medicación.
> Hipertensión y dislipidemia
La prevalencia de hipertensión al inicio del estudio fue de 19,2%, y la incidencia acumulada a los 15 años fue del 67,5%. La dislipidemia estaba presente en el 20,8% de los participantes al inicio del estudio, y la incidencia acumulada a los 15 años fue del 51,6%. No hubo diferencias en las incidencias de hipertensión o dislipidemia según la asignación de tratamiento original.
> Enfermedad renal, nerviosa y ocular
La prevalencia de enfermedad renal al inicio del estudio fue de 8%, y la incidencia acumulada a los 15 años fue del 54,8%. Al inicio del estudio, el 1% de los participantes tenía neuropatía, y la incidencia acumulada a los 15 años fue del 32,4%.
La enfermedad de la retina se evaluó dos veces, lo que impidió la determinación de incidencia acumulada. En la primera evaluación (en 2010 o 2011), el 13,7% tenía retinopatía diabética no proliferativa muy leve. Después de un adicional de 7 años (en 2017 o 2018), el 51% tenía enfermedad ocular, incluyendo 8,8% con cambios de la retina moderados a severos y 3,5% con edema macular.
La incidencia acumulada de cualquier complicación microvascular fue del 50% a los 9 años y del 80,1% a los 15 años.
En modelos no ajustados y modelos ajustados por sexo, raza y etnia y edad en el momento de la aleatorización, los factores asociados con un mayor riesgo de desarrollar cualquier complicación microvascular fueron raza o grupo étnico minoritario, un nivel de hemoglobina glucosilada alto, baja sensibilidad a la insulina, hipertensión y dislipidemia.
No hubo diferencias según la asignación de tratamiento original. Un análisis de sensibilidad que utilizó los mismos modelos ajustados y sin ajustar produjo resultados similares.
> Agrupación de complicaciones
En el momento de la última visita, 270 de 677 participantes (39,9%) no tenían complicaciones de la diabetes, 215 (31,8%) tuvieron una complicación, 144 (21,3%) tenía dos y 48 (7,1%) tenía tres. En los análisis univariables, los factores que estaban fuertemente asociados con un mayor riesgo de acumulación de complicaciones fueron raza o grupo étnico minoritario, hiperglucemia, IMC alto, sensibilidad a la insulina baja, hipertensión y dislipidemia. Después del ajuste por sexo, raza y grupo étnico, edad y duración de la diabetes en la aleatorización, el IMC ya no era un factor de riesgo.
> Tasas de eventos de complicaciones adjudicadas identificadas clínicamente
La frecuencia de todos los eventos adjudicados cardíacos, vasculares y cerebrovasculares fue de 3,73 por 1000 personas-año; hubo 17 eventos cardiovasculares graves (infarto de miocardio [4 eventos], insuficiencia cardíaca congestiva [6 eventos], enfermedad de las arterias coronarias [3 eventos] y accidente cerebrovascular [4 eventos]).
La tasa de todos los eventos de enfermedades oculares, incluidos 60 eventos avanzados, fue de 12,17 por 1000 personas-año. La tasa de todos los eventos de hígado, páncreas o vesícula biliar fue de 6,70 por 1000 personas-año.
La tasa de todos los eventos nerviosos fue de 2,35 por 1000 personas-año. Para todos los eventos renales, incluida la enfermedad renal en etapa terminal, la tasa fue de 0,44 por 1000 personas-año. Se informaron seis muertes (una de infarto de miocardio, una de insuficiencia renal, una de sobredosis de medicamentos, una de sepsis, y dos por sepsis con fallo multiorgánico).
| Discusión |
Estos datos longitudinales prospectivos indican que las complicaciones relacionadas con la diabetes aparecen temprano en la diabetes tipo 2 de inicio en la juventud y se acumulan rápidamente; se desarrolló al menos una complicación microvascular en el 60,1% de los participantes en el estudio.
Además, se observó una agrupación de complicaciones, con 28,4% de los participantes teniendo dos o más complicaciones de la diabetes en un promedio de edad de 26,4 años; entre estos participantes, el tiempo medio desde el diagnóstico de diabetes fue de 13,3 años.
Además, ocurrieron enfermedades cardiovasculares graves, aunque infrecuentes, a pesar de la corta edad de los participantes. Tomados en conjunto, estos datos ilustran las serias consecuencias personales y para la salud pública de la aparición de diabetes tipo 2 en la juventud en la transición a la edad adulta.
La gravedad de estos datos se subraya por comparación con el riesgo de complicaciones microvasculares informado en la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 de inicio en la edad adulta. Las complicaciones microvasculares, incluidas la enfermedad renal diabética, afectan aproximadamente al 25% de los jóvenes con duración de la diabetes tipo 1 de más de 10 años.17
El Estudio de la Epidemiología de las Complicaciones de la Diabetes de Inicio en la Niñas de Pittsburgh informó un riesgo acumulativo del 32% para la enfermedad renal diabética con una duración de la diabetes tipo 1 de 25 años.18
Con respecto a la diabetes tipo 2, el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS) mostró una prevalencia del 25% para albuminuria moderadamente aumentada después de 10 años, con un aumento en la incidencia del 2% cada año a partir de entonces, correlacionando así con una estimación de riesgo acumulativo de enfermedad renal diabética del 55% a los 25 años después del diagnóstico inicial.19
En el Programa de Prevención de la Diabetes (PPD) y en el Estudio de Resultados del PPD, la incidencia del resultado microvascular compuesto (enfermedades de los riñones, de los nervios y de la retina) estuvo entre el 12,3% y el 14,4% entre los participantes adultos con diabetes tipo 2.20
Se desconoce el motivo de la alta incidencia de complicaciones en la diabetes tipo 2 de inicio en los jóvenes, pero es muy probable que esté relacionado con el fenotipo metabólico extremo (que incluye resistencia severa a la insulina y rápido empeoramiento de la función de las células beta21-23) y a circunstancias socioeconómicas desafiantes.24 En esta cohorte, la acumulación de complicaciones se asoció estrechamente con hiperglucemia, resistencia a la insulina, hipertensión y dislipidemia.
Desafortunadamente, la diabetes tipo 2 de inicio juvenil se caracteriza por una respuesta subóptima a los medicamentos aprobados actualmente, 10,25,26 lo que se agrava por los principales desafíos en la adherencia y el manejo por la edad y los factores socioeconómicos característicos.27
Los únicos medicamentos aprobados por el la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la diabetes tipo 2 de inicio en jóvenes son la metformina y la insulina, con la reciente adición de un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1).28
Los inhibidores del cotransportador 2 sodio-glucosa (SGLT2), que impiden la progresión de la enfermedad cardiovascular y renal en pacientes con diabetes tipo 2 de inicio en la edad adulta, aún no están aprobados por la FDA para la diabetes tipo 2 de inicio en jóvenes, y se desconoce si los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1 tendrán efectos cardioprotectores y renoprotectores en pacientes con diabetes tipo 2 de inicio en la juventud.
La cirugía bariátrica metabólica, una intervención emergente para jóvenes con diabetes tipo 2, da como resultado una mejora y una pérdida de peso duraderas en el control glucémico en la mayoría de los pacientes.29,30
Datos de una colaboración entre el grupo de estudio TODAY y el estudio longitudinal de Evaluación de la Cirugía Bariátrica en adolescentes (Teen-LABS) mostró un mayor efecto de la cirugía bariátrica que del tratamiento médico sobre los resultados glucémicos y no glucémicos.29 Teen-LABS mostró una mayor regresión y una atenuación más temprana de la enfermedad renal en los jóvenes con diabetes tipo 2 que en los adultos con diabetes tipo 2.31,32
Dadas las asociaciones de hiperglucemia, hipertensión y dislipidemia con un alto riesgo de desarrollo de complicaciones, se necesitan estudios que exploren el manejo agresivo temprano de la glucemia y de los factores de riesgo de la diabetes tipo 2 de inicio en la juventud. Sin embargo, hasta que dichos datos estén disponibles, deben considerarse las estrategias de prevención primaria y secundaria basadas en la extrapolación de datos de estudios en adultos, incluido el uso de medicamentos no aún aprobados para jóvenes.
Además, es necesario comprender las necesidades de atención médica y patrones de uso de la atención médica de los adultos jóvenes con diabetes tipo 2 de inicio en la juventud, por lo que los sistemas de salud en países con grandes poblaciones de personas con diabetes tipo 2 de inicio en la juventud estén preparados para las necesidades previstas.
Las fortalezas de este estudio incluyen una gran muestra de los participantes con diabetes tipo 2 de inicio en la juventud con hasta 15 años de fenotipado prospectivo, completo y riguroso. La cohorte diversa es representativa de la población general con diabetes tipo 2 de inicio en la juventud en los Estados Unidos.2,27 Además, la evaluación de las complicaciones fue predefinida y adjudicada.
Sin embargo, el seguimiento incompleto de una cuarta parte de la cohorte original puede haber dado lugar a una subrepresentación de la acumulación y agrupación de eventos, aunque los hallazgos fueron consistentes en los análisis de sensibilidad.
Además, el uso de nicotina es reconocido como un factor de riesgo cardiovascular importante; se recopiló información sobre el historial de los participantes sobre el uso de nicotina, pero se identificó como poco fiable durante el análisis.
Los participantes estuvieron dispuestos a participar en un ensayo clínico intensivo y recibieron un manejo intensivo sin costo como parte del estudio hasta 2014; por lo tanto, la incidencia de complicaciones podría haber sido incluso mayor en ausencia de estas intervenciones.
Finalmente, la falta de datos longitudinales sobre complicaciones microvasculares en adolescentes sin diabetes pero con un grado similar de obesidad excluye la comparación de tasas de eventos entre jóvenes con y sin diabetes tipo 2. Además, las complicaciones más específicas de la diabetes, como la enfermedad ocular, se reconoce ampliamente que no ocurren en poblaciones sin diabetes.33
Estos datos muestran una alta carga de complicaciones específicas de la diabetes en la diabetes tipo 2 de inicio en la juventud, con un efecto temprano y severo en las personas con esta enfermedad, así como implicaciones sustanciales para la salud pública.
| Comentario |
El presente estudio destaca la relevancia de pensar en las complicaciones de la diabetes tipo 2 de inicio temprano, ya que el riesgo de las mismas se incrementa rápidamente y afecta a la gran mayoría de los pacientes con esta patología.
A su vez las complicaciones son más comunes entre los pacientes con hiperglicemia, hipertensión y dislipemia, lo que plantea la necesidad de políticas de prevención primaria y secundaria para eliminar o retrasar la presentación de complicaciones.
Serán necesarios estudios a largo plazo en diferentes poblaciones con diabetes tipo 2 de inicio en la juventud y la evaluación de medicaciones aún no aprobadas en poblaciones de menor edad.
