| Fisiología de la hormona del crecimiento |
> Secreción pulsátil de GH por la hipófisis anterior
Normalmente, las células somatotrofas están bajo el control dual ejercido por péptidos hipotalámicos, incluyendo la estimulación por la hormona de crecimiento liberadora de hormonas (GHRH, por sus siglas en inglés) y la inhibición por la somatostatina. La grelina, secretada predominantemente por el fundus gástrico y también expresada en el hipotálamo proporciona un estímulo adicional poco comprendido de la secreción de GH.
En individuos sanos, la GH se segrega en forma episódica, sobre todo durante el sueño de ondas lentas o durante el ejercicio. La GH ejerce múltiples efectos sobre el metabolismo y promueve el crecimiento del tejido, ya sea directa o indirectamente; las acciones indirectas de la GH están mediadas por GH inducida por la estimulación del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1, por sus siglas en inglés) , secretado por los hepatocitos y las células musculares y óseas, entre otras, actuando de manera endocrina o paracrina. En individuos sanos, la secreción de GH está bajo el control de retroalimentación negativa por el IGF-1 circulante, mayormente de origen hepático.
A diferencia de la GH circulante, los niveles séricos del IGF-1 son estables durante un lapso de 24 horas y sirven como una medida de la acción de la GH. Esta hormona ejerce su acción unida a su receptor afín (GHR), un miembro de la superfamilia de receptores de citocinas.
El GHR existe en una forma dimérica antes de unirse al ligando. Al unirse la GH, el GHR sufre cambios em su conformación que permiten la activación de la Janus kinase 2 (JAK2), conduce a la fosforilación y activación de varios transductores de señal y activadores de transcripción (STAT), incluyendo STAT 1, que median la señalización de la GH intracelular. Se han reconocido vías de señalización adicionales de la GH.
El IGF-1, secretado en respuesta a la acción de la GH, media sus efectos uniéndose al receptor IGF-1 ubicado en la membrana celular de las células diana. En la unión del ligando, se activa la tirosinacinasa intrínseca del receptor IGF-1, lo que conduce a la fosforilación de varios sustratos y la activación negativa del fosfatidilinositol 3-cinasa y las vías de la proteínacinasa activada por Ras-mitógeno.
| Patogenia de la acromegalia |
En la mayoría de los casos, la acromegalia ocurre como consecuencia de la exposición crónica al exceso de GH, secretada por un adenoma hipofisario somatotrofo de forma no regulada. Éstos son típicamente tumores benignos y pueden clasificarse histológicamente como densamente granulados, escasamente granulados, células madre acidófilo y somatolactotrofos mixtos y adenomas mamosomatotrofos.
Los adenomas somatotrofos suelen ser esporádicos. Sin embargo, en una pequeña minoría de pacientes se presenta acromegalia familiar o sindrómica. Son adenoma familiares hipofisarios aislados, neoplasia endocrina múltiple 1 y acrogigantismo ligado al cromosoma X, síndrome de paraganglioma-feocromocitoma hereditario, complejo Carney, y neurofibromatosis 1.
La GH exógena, administrada en exceso, se presenta con el fenotipo de los pacientes con acromegalia. Muy raramente, la secreción de GHRH de un tumor neuroendocrino ectópico o gangliocitoma selar puede impulsar el exceso de GH de los somatotrofos hipofisarios. También se ha informado la secreción ectópica de GH de tumores de células de los islotes o linfomas.
Los adenomas hipofisarios somatotrofos generalmente secretan GH de forma autónoma, lo que conduce al exceso de GH y de IGF-1. Sin embargo, también se han hallado adenomas somatotrofos silenciosos que no están asociados a un síndrome de exceso hormonal. En los pacientes cuya enfermedad comienza antes de la fusión epifisaria el crecimiento lineal es mayor, lo que lleva al gigantismo. Por el contrario, los pacientes cuyos tumores ocurren después de la maduración epifisaria se desarrolla la acromegalia, caracterizada por rasgos faciales típicos (protuberancia frontal, mejillas prominentes y nariz, labios engrosados, prognatismo, dientes muy espaciados y macroglosia), agrandamiento acral y organomegalia.
Por otra parte, el exceso crónico de GH se asocia con múltiples manifestaciones: cardiovasculares (hipertensión, hipertrofia ventricular, insuficiencia cardíaca, arritmias), pulmonares (apnea obstructiva del sueño, neoplásicas (pólipos y cáncer colónicos, cáncer diferenciado de tiroides), endocrinos y metabólicos (resistencia a la insulina y diabetes mellitus, oligomenorrea), y musculoesqueléticos (deformidades vertebrales, osteoartropatía, síndrome del túnel carpiano). Alrededor del 70% de los adenomas somatotrofos son macroadenomas, definidos (> cm de diámetro mayor). Los macroadenomas hipofisarios pueden ejercer un efecto de masa en la hipófisis normal o en las estructuras circundantes, lo que lleva al hipopituitarismo, cefaleas o compromiso visual.
| Diagnóstico de la acromegalia |
En pacientes jóvenes con un crecimiento lineal excesivo durante la infancia o la adolescencia se debe descartar el exceso de GH. En los adultos que presentan agrandamiento acral o rasgos faciales sugerentes se debe investigar la acromegalia, así como en aquellos que presentan una constelación de síntomas, signos o condiciones asociadas con la acromegalia (cefaleas frecuentes, transpiración excesiva, hipertensión, apnea del sueño, oligomenorrea, artralgias, síndrome del túnel carpiano y diabetes mellitus tipo 2).
Se necesita un elevado índice de sospecha para considerar el diagnóstico, particularmente si la enfermedad está en sus primeras etapas. Es común que el intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico sea de varios años. Un intervalo más largo entre el inicio de la enfermedad y el diagnóstico se ha asociado con una mayor mortalidad global y mayor número de comorbilidades, lo que confirma la importancia de la detección temprana.
Para detectar la acromegalia en pacientes con características sutiles es útil analizar los rasgos faciales actuales y anteriores. Se está estudiando el uso del Aprendizaje de Máquina (N. de la T: automático, automatizado o profundo), el cual es posible que permita la identificación precoz de la acromegalia, basado en el análisis de fotografías faciales, con una sensibilidad del 96%, una especificidad del 96%, un valor pred0ictivo positivo del 96% y un valor predictivo negativo del 95%.
El IGF-1 sérico, medido por inmunoensayo o cromatografía líquida/espectrometría de masa en tándem, no muestra una variación diurna significativa, y es la prueba diagnóstica de elección cuando se sospecha un exceso de GH.
En general, cuando la prueba se hace en condiciones de confiabilidad es precisa; sin embargo, se recomienda repetirla, particularmente cuando el resultado está en el límite o no encaja con la imagen clínica. Teniendo en cuenta que en la edad adulta, los niveles séricos de IGF-1 disminuyen con el avance de la edad, es fundamental que los intervalos de referencia sean establecidos cuidadosamente para pacientes de diferentes grupos etarios.
Los niveles séricos de IGF-1 normalmente aumentan durante la adolescencia, así como en el embarazo, lo que podría confundir la interpretación de la prueba en estos grupos. Por otro lado, los niveles séricos de IGF-1 pueden estar atenuados en pacientes con acromegalia que presentan resistencia a la acción de la GH, incluidos aquellos con enfermedad hepática o renal avanzada, hipotiroidismo grave, desnutrición, anorexia y diabetes mellitus mal controlada o, en mujeres que reciben estrógeno oral. El estrógeno induce al supresor de la señalización de citocinas (en los hepatocitos, lo que reduce la señalización mediada por GH y la secreción de IGF-1.
Para el diagnóstico de acromegalia no se recomienda medir por inmunoensayo los niveles séricos de GH en muestras al azar, ya que se ha asociado con resultados bioquímicos de tratamientos quirúrgicos o médicos. Los niveles séricos de GH, medidos cada 30 minutos durante 2 horas después de la administración de 75 g de glucosa oral puede ser útil para establecer el diagnóstico de acromegalia.
En la mayoría de los individuos sanos, los niveles de GH disminuyen a un nadir por debajo de 0,4 µg/l después de la administración de la glucosa (utilizando inmunoensayos sensibles). Por el contrario, los pacientes con acromegalia no logran suprimir los niveles séricos de GH después de la administración oral de glucosa. Sin embargo, el punto de corte para el diagnóstico óptimo de esta prueba ha sido motivo de debate. Para el uso clínico de rutina en el marco del diagnóstico de acromegalia se ha sugerido un punto de corte diagnóstico algo más elevado (1 µg/l) para los niveles nadir de GH, teniendo en consideración la precisión más limitada de algunos inmunoensayos de GH que están en uso en la actualidad.
Una vez confirmado el diagnóstico de acromegalia en base a los resultados de las pruebas endocrinas, y ante la sospecha de un adenoma hipofisario (la causa más común de acromegalia), deben obtenerse imágenes de resonancia magnética (RM). Si hay contraindicaciones para la RM se puede hacer una tomografía computarizada del cerebro (con especial atención en la silla turca). En un estudio, el 3,2% de los pacientes (6 de 190) con acromegalia no tenían tumor hipofisario evidente en la RM estándar. Entre los escasos pacientes con acromegalia sin tumor evidente en la RM hipofisaria, los niveles séricos de GHRH y las imágenes transversales del tórax y el abdomen puede ser útiles para detectar una fuente ectópica.
| Manejo de la acromegalia |
> Visión de conjunto
Los pacientes con acromegalia no controlada tiene menor supervivencia, lo que se ha atribuido a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, respiratorias y neoplásicas. Los pacientes cuya enfermedad está controlada, incluidos aquellos con IGF-1 sérico normal y GH sérica baja (nivel aleatorio de GH <2,5 µg/l en los antiguos inmunoensayos policlonales o un nivel de GH <1,0 µg/l en los inmunoensayos monoclonales más nuevos), tienen tasas de mortalidad indistinguibles de las tasas de la población general.
En términos generales, los objetivos terapéuticos en pacientes con acromegalia incluyen la normalización de la secreción de GH o (al menos) la acción de la GH indicada por un nivel normal de IGF-1 como también por la resolución de los efectos de masa inducidos por el tumor, los síntomas relacionados con la acromegalia y las comorbilidades asociadas, todas con el objetivo de mitigar el exceso de mortalidad mientras se preserva la normalidad de la función hipofisaria.
Las opciones de manejo para pacientes con acromegalia incluyen la cirugía hipofisaria, el tratamiento médico y la radioterapia. La cirugía hipofisaria es la piedra angular del tratamiento para la mayoría de los pacientes. En general, la terapia médica y la radioterapia representan opciones de segunda y tercera línea, respectivamente, y normalmente son recomendadas para pacientes que no están en remisión después de la operación. Por otra parte, la terapia médica preoperatoria puede tener un papel en el manejo de pacientes con apnea del sueño o insuficiencia cardíaca, para reducir el riesgo perioperatorio.
Algunos estudios han informado que la terapia médica preoperatoria con ligandos de los receptores de somatostatina (LRS) puede mejorar las tasas de remisión quirúrgica. Sin embargo, las dudas metodológicas y las tasas bajas de remisión en los pacientes sometidos a cirugía sin tratamiento médico preoperatorio han planteado reparos acerca de la generalización de algunos de esos estudios. Algunos pacientes pueden ser candidatos para ser tratados en atención primaria con LRS, como los portadores de tumores que no comprimen el aparato óptico y que por su extensión hacia los senos cavernosos o clivus es imposible que sean curados mediante la cirugía, y también los que rechazan o tienen contraindicada la cirugía.
El Aprendizaje Profundo y otras tecnologías de inteligencia artificial pueden ser útiles para predecir con precisión la respuesta a la terapia. Además del tratamiento dirigido al tumor y al control del exceso de GH, se debe prestar especial atención para identificar y manejar las comorbilidades asociadas a la acromegalia, que pueden conducir a un deterioro de la calidad de vida (incluso en pacientes en remisión) y al exceso de mortalidad.
Para detectar tales comorbilidades, se han recomendado varias evaluaciones, como las mediciones de la presión arterial, electrocardiografía, ecocardiografía, pruebas de apnea del sueño (estudio del sueño), evaluación de la glucemia y función de la hipófisis anterior, densidad mineral ósea y morfometría vertebral (por rayos X), colonoscopia de cribado y valoración de la calidad de vida.
> Cirugía hipofisaria
La cirugía hipofisaria generalmente se hace por vía transesfenoidal, en la mayoría de los casos mediante un endoscopio, aunque algunos cirujanos siguen usando un microscopio quirúrgico. El uso del endoscopio puede estar asociado a una tasa más elevada de resección total bruta pero no difiere en la remisión endocrina.
La cirugía hipofisaria requiere una experiencia sustancial para lograr resultados óptimos con respecto a la remisión endocrina y la resección tumoral, al tiempo que minimiza las complicaciones perioperatorias, incluida la epistaxis, la fuga de líquido cefalorraquídeo, la hemorragia del lecho tumoral, meningitis, accidente cerebrovascular, diabetes insípida, hiponatremia e hipopituitarismo anterior. Las tasas de mortalidad perioperatoria son <1% en manos expertas.
Cuando la cirugía transesfenoidal es realizada por cirujanos experimentados, se puede lograr la remisión hasta en el 90% de los pacientes con acromegalia provocada por tumores <1 cm de diámetro máximo (microadenomas). Por el contrario, los pacientes con tumores más grandes (macroadenomas) logran la remisión endocrina en el 50% a 60% de los operados por vía transesfenoidal.
Además de la experiencia quirúrgica y el tamaño del tumor y su poder invasivo, el nivel sérico de GH también predice la probabilidad de remisión posoperatoria. Los niveles de GH en el postoperatorio inmediato son un predictor importante de remisión a largo plazo. Los pacientes con adenomas hipofisarios que se extienden hacia los senos cavernosos o clivus o la duramadre tienen significativamente menos probabilidades de lograr la remisión endocrina después de la cirugía transesfenoidal y, en general, requieren tratamiento adicional. Sin embargo, la resección tumoral subtotal (reducción) mejora la respuesta tumoral al tratamiento con LRS.
La cirugía transesfenoidal suele ser eficaz para descomprimir el quiasma óptico, mejorando así la visión en la mayoría de los pacientes con compromiso visual por el efecto de masa ejercido por un adenoma hipofisario. Varios síntomas y comorbilidades asociados con la acromegalia también mejoran en pacientes que están en remisión bioquímica postoperatoria, así como también retrocede la organomegalia. Sin embargo, algunas comorbilidades pueden persistir (hipertensión) o incluso progresar (osteoartropatía) a pesar de lograr el control bioquímico del exceso de GH y requieren tratamiento adicional.
> Tratamiento medico
Las opciones actuales para el tratamiento médico de pacientes con acromegalia incluyen LRS, cabergolina y pegvisomant. La FDA (Food and Drug Administration) ha aprobado varios LRS y el pegvisomant para el tratamiento de pacientes con acromegalia. La cabergolina ha sido utilizada fuera de etiqueta en esta población de pacientes.
Los LRS de primera generación (acetato de octreotida, octreotida de liberación prolongada [LAR], lanreotida de depósito, octreotida oral) y un LRS de segunda generación (pasireotida LAR) activan distintos subconjuntos de receptores de somatostatina, lo que inhibe la secreción de GH mientras promueve la apoptosis y ejerce efectos antiproliferativos. Estos agentes se involucran con las proteínas Gi para inhibir la adenilatociclasa y el calcio mientras activan los canales de potasio, provocando la hiperpolarización de la membrana celular. Estos eventos culminan en la disminución de la secreción de GH.
Por otra parte, los LRS activan la toxina pertussis proteínas G independientes de las proteínas G, lo que conduce a la activación de la fosfolipasa C y la generación de inositol 1,4 y5-trifosfato. Asimismo, las tirosinafosfatasas SHP-1 y SHP-2 se activan en respuesta a la activación de un subconjunto de receptores de somatostatina distintos, al igual que la tirosinacinasa Src. Finalmente, estas vías ejercen una regulación positiva de las vías antiproliferativas y proapoptóticas que dan como resultado efectos antitumorales. Para ejercer sus efectos saludables en la acromegalia, los LRS de primera generación involucran principalmente SSTR-2 (receptor de somatostatina-2) y en segundo lugar SSTR-5.
En un metanálisis de 90 estudios, la administración de LRS de primera generación normalizó al IGF-1 y ejerció el control de la GH en el 54% y 55% de 3.787 pacientes con acromegalia, respectivamente. No se halló diferencia de eficacia entre octreotida LAR y lanreotida depot. Estudios de LRS de primera generación en pacientes no seleccionados han informado una eficacia algo menor con respecto al control bioquímico (alcanzado en alrededor del 30% al 40% de los pacientes). Casi el 60% de los pacientes con acromegalia controlados con LRS parenteral de primera generación mantienen el control bioquímico después de haber sido cambiado a octreótido oral. En otro metanálisis de 41 estudios con LRS de primera generación se informó que el 53% de 1.685 pacientes mostró cierto grado de retracción tumoral mediante la terapia con LRS. Varios síntomas y comorbilidades asociados con la acromegalia mejoran en respuesta a la terapia LRS, que incluye cefaleas, inflamación de los tejidos blandos, función ventricular y apnea del sueño.
Varios factores han sido reportados como posibles predictores de la respuesta bioquímica a la terapia LRS de primera generación, que incluye edad y sexo del paciente, niveles basales de GH y IGF-1, anomalías genéticas, características histopatológicas y de la imagen del tumor.
En un estudio de 88 pacientes tratados con lanreotida de depósito, con una dosis máxima para 48 semanas, mayor edad y sexo femenino, se halló una asociación con el control bioquímico del exceso de GH (nivel de IGF-1 normal y GH <2,5 µg/l). En el mismo estudio, los niveles séricos de IGF-1 iniciales más bajo se asociaron con mayor probabilidad de lograr el control bioquímico. Los niveles séricos más bajos de GH al inicio del estudio también han sido reportados como predictivos de normalización de IGF-1 en respuesta a la terapia con LRS pero no en todos los estudios.
Una minoría de pacientes con acromegalia tienen anomalías genéticas de la línea germinal, lo que puede influir en la respuesta a la terapia LRS de primera generación. Los pacientes con mutaciones que inactivan la proteína moduladora de la actividad del receptor de aril hidrocarburos) (AIP) que desarrollan acromegalia exhiben niveles más bajos de GH y disminución de IGF-1 después de la administración de LRS, pero es menos probable la reducción del tumor. También hay mutaciones que provocan resistencia a la terapia LRS. Los pacientes con amplificación del gen GPR101 desarrolla acrogigantismo de aparición temprana. Es poco probable que estos pacientes normalicen IGF-1 en respuesta a la terapia LRS. Los pacientes con síndrome de McCune-Albright también pueden mostrar poca respuesta bioquímica a la terapia LRS.
Las mutaciones somáticas (tumores) en GNAS (guanina nucleótido-unidos a proteína (gsp) están presentes en el 40% de los adenomas somatotrofos y pueden predecir una respuesta favorable de la GH a la terapia LRS en algunos pero no todos los estudios. En un metanálisis, la presencia de la mutación gsp se asoció con una disminución mayor de los niveles de GH durante la prueba aguda de octreótido (que predice la respuesta al tratamiento prolongado con LRS).
Los adenomas densamente granulados representan el 30% al 50% de los tumores somatotrofos y muestran inmunorreactividad a la queratina perinuclear. Estos tumores suelen observase en pacientes mayores y son típicamente hipointensos en secuencias de RM ponderadas en T2. Los pacientes con este tipo de adenomas tienen más probabilidades de responder al tratamiento con LRS de primera generación. En un estudio de 40 pacientes tratados con octreotida LAR durante 28 meses, aquellos con tumores densamente granulados fueron significativamente más propensos a normalizar los niveles séricos de IGF-1 y GH en respuesta a los LRS en comparación con aquellos con tumores escasamente granulados.
Se han identificado otras características histopatológicas y marcadores tumorales moleculares, propuestos como posibles predictores de respuesta a LRS. Ki-67 es una proteína nuclear expresada en las células que no están en fase de reposo. Un índice Ki-67 más bajo (Ki-67 <2,3 %) puede predecir una mayor respuesta a LRS de primera generación. Por otra parte, una expresión más elevada de SSTR-2 se ha asociado con mayor probabilidad de lograr el control bioquímico en pacientes con acromegalia en respuesta a la terapia LRS. Una mayor proporción entre La expresión de SSTR-2 y SSTR-5 ha sido asociada con mejor respuesta bioquímica a la terapia LRS de primera generación.
Entre los pacientes sin mutaciones de AIP en la línea germinal, la mayor expresión de AIP en las células del tumor somatotrofo se ha asociado con mayor probabilidad de lograr el control bioquímico en la terapia LRS de primera generación. Se ha sugerido que la expresión de SSTR-2, expresión de AIP y el índice Ki-67 pueden predecir de forma independiente la respuesta bioquímica a la terapia LRS. La menor expresión de ß-arrestina, una proteína que regula negativamente la señalización mediada por SSTR-2, se ha asociado con una tasa más elevada de respuesta a la terapia LRS.
Por otra parte, la mayor expresión de E-cadherina, una proteína de adhesión celular, se ha asociado con una mayor probabilidad de lograr resultados de control bioquímico con la terapia LRS. De manera similar, la mayor expresión de ZAC1, un factor de transcripción de dedo de zinc que parece ser uno de los mediadores de señalización intracelular de la acción de octreótido, se ha asociado con una mayor respuesta bioquímica a la terapia con LRS de primera generación. La mayor expresión de la proteína inhibidora de la cinasa Raf, que interviene en la señalización mediada por SSTR, se ha asociado con una mejor respuesta a la terapia LRS en la acromegalia.
Las características de la imagen en la RM también pueden predecir la respuesta a los LRS de primera generación. Los adenomas hipointensos en T2 integran el 40% de los adenomas somatotrofos y generalmente están densamente granulados. Los tumores hipointensos T2 tienen mayor probabilidad de tener buena respuesta bioquímica a la terapia LRS. En un estudio reciente, la intensidad máxima de píxel (textura de la imagen) predijo la normalización del IGF-1 sérico en la terapia LRS de primera generación.
La pasireotida LAR es un LRS de segunda generación con SSTR de especificidad ampliada (comprometiendo SSTR-1, 2, 3 y 5). Probablemente sea más eficaz que los LRS de primera generación para controlar la secreción de GH.
Alrededor del 20% de los pacientes con acromegalia que no se controlan con LRS de primera generación pueden lograr el control bioquímico con pasireotida LAR. Si la expresión de SSTR-5 o SSTR-2 predice la respuesta a la terapia con pasireotida LAR es discutible. Por otra parte, la intensidad de la señal T2 en la RM puede predecir la respuesta a pasireotida LAR. Todos los LRS comparten un potencial similar de efectos adversos gastrointestinales (diarrea, dolor abdominal, colelitiasis), alopecia y bradicardia sinusal. Sin embargo, la pasireotida LAR es más probable que induzca hiperglucemia o diabetes mellitus que de primera generación, quizás como consecuencia de la activación de SSTR-5 que resulta en una disminución de la secreción de insulina e incretina.
La cabergolina es un agonista selectivo de D2 en los receptores de dopamina aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con hiperprolactinemia. Es usada fuera de etiqueta en pacientes con acromegalia. UN metanálisis de 9 estudios informó que la cabergolina normalizó IGF-1 y controló la GH, 34% y 48%, respectivamente (de 149 pacientes). Los niveles séricos basales de IGF-1 más bajos y la radioterapia de la silla anterior predijo una buena respuesta bioquímica a la terapia con cabergolina. En el mismo metanálisis (5 estudios) de datos sobre pacientes controlados inadecuadamente con LRS, la terapia adicional con cabergolina resultó en la normalización de IGF-1en el 52% de 77 pacientes. Los niveles basales de IGF-1 sérico más bajos predijeron una mayor probabilidad de respuesta bioquímica a la cabergolina. Los efectos adversos asociados incluyen náuseas, vómitos, mareo ortostático, cefalea, congestión nasal, estreñimiento y vasoespasmo digital.
En pacientes con enfermedad de Parkinson, el tratamiento con cabergolina en dosis elevadas (3 a 7 mg/día) se asoció con valvulopatía cardíaca, probablemente como resultado de la activación de receptores de hidroxitriptamina-5 subtipo 2B. En la acromegalia suelen usarse dosis superiores a las usadas en pacientes hiperprolactinémicos pero más bajas que las usadas en pacientes con enfermedad de Parkinson. El riesgo de valvulopatía cardíaca en pacientes con hiperprolactinemia parece ser bajo. Sin embargo, el riesgo de valvulopatía en pacientes con acromegalia que reciben cabergolina sigue sin estar claro. Es conveniente hacer ecocardiografías periódicas a pacientes que reciben >2 mg/semana de cabergolina. No obstante, el costo-efectividad de esta estrategia no ha sido establecido.
Los trastornos del control de impulsos han sido reportados en pacientes hiperprolactinémicos que reciben terapia con cabergolina, presumiblemente como consecuencia de la activación del receptor D2 en la vía dopamina mesolímbica.
El pegvisomant es un análogo de GH que lleva varias sustituciones de aminoácidos y funciona como un antagonista de GHR. Varias fracciones de polietilenglicol multidetector sido unidas covalentemente a al pegvisomant para prolongar su vida media en la circulación sistémica. El pegvisomant se une al GHR con alta afinidad pero no activa la señalización positiva a través de la vía JAK/STAT. Es eficaz para inhibir la acción de la GH y normaliza el IGF-1 en el 89% al 97% de los pacientes con acromegalia. En estudios posteriores a la comercialización, la terapia con pegvisomant condujo a la normalización de IGF-1 hasta en el 75% de los pacientes. Es posible que una titulación de dosis inadecuada o la adherencia a la terapia pudieron haber tenido menor eficacia del pegvisomant en entornos del mundo real.
En pacientes que cambiaron de terapia LRS a pegvisomant se observó mejor control glucémico, debido a la inhibición de la acción de la GH y a la falta de supresión de la insulina o la secreción de incretina. Los pacientes con un índice de masa corporal o un IGF-1 sérico más bajos al inicio del estudio parecen tener más probabilidad de normalizar el IGF-1 con la monoterapia con pegvisomant. Los pacientes con diabetes mellitus pueden tener menos probabilidades de lograr la normalización de IGF-1 con pegvisomant, lo que puede reflejar los efectos de la insulina en la expresión de GHR en los hepatocitos.
El pegvisomant se ha administrado como la terapia complementaria a pacientes que responden parcialmente a los LRS y es una opción de tratamiento eficaz en esta población. Los pacientes con un índice de masa corporal o niveles séricos de IGF-1 más bajos al inicio pueden requerir dosis más bajas de pegvisomant para normalizar IGF-1 sérico, en una terapia combinada. Los efectos adversos asociados del pegvisomant incluyen transaminitis, sarpullido y reacciones en el lugar de la inyección. La transaminitis es reversible con reducción de la dosis o la suspensión del fármaco pero no se ha informado insuficiencia hepática.
También se ha informado un aumento del tamaño de los adenomas somatotrofos en los pacientes tratados con pegvisomant (3,2% de 936 pacientes). En algunos casos, este aumento puede haber sido consecuencia de la suspensión del tratamiento con LRS o, simplemente, por la historia natural de los adenomas hipofisarios más agresivos. Se aconseja hacer seguimiento periódico de las imágenes.
Otros tratamientos en investigación y desarrollo son: paltusotina (un LRS no peptídico activo por vía oral), somatoprima (un LRS que involucra SSTR-2, 4 y 5), CAM2029 (formulación de cristal líquido de octreotida depot) y, un oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm que codifica el GHR.
> Radioterapia
En general, la radioterapia se recomienda para aquellos que no están en remisión postoperatoria y no muestran una buena respuesta o tolerancia al tratamiento médico. También permite controlar el crecimiento tumoral en pacientes con adenomas hipofisarios que no responden adecuadamente a la cirugía y al tratamiento médico. Se puede administrar en forma fraccionada convencional o como radiación estereotáctica. Esta última puede ser administrada en una sesión única (“radiocirugía”) en pacientes con tumores más pequeños, distantes del aparato óptico.
El control bioquímico se puede lograr hasta en el 60% de los pacientes con acromegalia después de varios años, por lo que es necesario aplicar el tratamiento médico provisorio hasta que los efectos saludables aparezcan. En un análisis retrospectivo reciente de 352 pacientes del German Acromegaly Registro, se logró anticipar la remisión endocrina en los pacientes que recibieron radioterapia esteroatáctica. Sin embargo, la proporción de pacientes que lograron la remisión endocrina a los 10 años después de la radioterapia no fue diferente de la lograda por radioterapia fraccionada.
Más del 90% de los pacientes con acromegalia que reciben radioterapia logra el control del tumor. Los efectos adversos asociados a la radiación incluyen: hipopituitarismo anterior (40% al 50% de los pacientes a los 5 años), neuropatías craneales óptica u otras (1% a 2%). Otros efectos menos frecuentes son: necrosis del lóbulo temporal, accidente cerebrovascular y tumores secundarios.
El desarrollo de insuficiencia de hormona hipofisaria anterior puede ser menos frecuente después de la administración de radiocirugía estereotáctica en comparación con las técnicas fraccionadas. Sin embargo, se necesitan datos a largo plazo para determinar si estos efectos adversos poco comunes a largo plazo también pueden ocurrir después de la radioterapia estereotáctica porque las nuevas técnicas de radioterapia minimizan la exposición de las estructuras cerebrales sanas a la radiación.
