Introducción
Los desafíos de la enfermedad respiratoria aguda asociada al coronavirus llamada enfermedad de coronavirus 19 (COVID-19) ahora están extendiéndose a sus secuelas a largo plazo. Desde el comienzo del brote pandémico del síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus tipo 2 (SARS-CoV-2) [1], surgió evidencia de síntomas persistentes en adultos con una prevalencia de COVID prolongado de hasta el 80% [2].
El espectro de síntomas es extenso y el más comúnmente informado incluye fatiga, dolor de cabeza, trastornos de atención, pérdida de cabello y disnea. [2].
Varias organizaciones de salud han emitido diferentes definiciones de este nuevo síndrome en adultos [3–5]. Recientemente, se derivó una definición de investigación de COVID prolongado en niños de un proceso de Delphi [6].
Los niños rara vez desarrollan una enfermedad respiratoria grave en la fase aguda de COVID-19, aunque un número limitado de pacientes exhiben una condición inflamatoria multisistema bien definida, que puede conducir a falla y conmoción multiorgánica, conocida como síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico asociado temporalmente con SARS-CoV-2 (PIMS-TS) [7] o síndrome inflamatorio multisistema en niños (MIS-C) [8].
Desde octubre de 2020, están surgiendo preocupaciones de los padres sobre síntomas persistentes en niños meses después de la infección aguda SARS-CoV-2 [9]. En noviembre de 2020, una serie de casos de Suecia describió a un grupo de 5 niñas con COVID prolongado [10]. Desde entonces, se acumulan estudios sobre COVID prolongado en la población pediátrica, aunque se reportan una alta variabilidad en términos de definición, prevalencia y síntomas [11]. Por lo tanto, los autores realizaron una revisión sistemática de la literatura para resumir la evidencia actual con respecto a esta condición emergente en niños, centrándose en la prevalencia y la presentación clínica.
| Métodos |
> Diseño
Se realizó una revisión sistemática de la literatura de acuerdo con los Ítems de Informes Preferidos para Revisiones Sistemáticas y recomendaciones de guías de Metaanálisis (PRISMA) [12]. La investigación se realizó a través de MEDLINE por PubMed y MedrxiV, para artículos disponibles hasta el 15 de febrero de 2022. También se evaluaron las referencias de todos los artículos relevantes, y se incluyeron los artículos pertinentes. Los términos de búsqueda, limitados al título o el resumen, fueron los siguientes: “Post-agudo COVID-19,” “COVID-19 prolongado”, “SARS-CoV2”, “secuela”, “COVID-19”, “niños”, “niño”, “pediátrico”.
> Criterios de inclusión y exclusión
La investigación fue restringida al idioma inglés. Los artículos que informan la prevalencia y los síntomas de COVID basados en los datos originales en la población pediátrica se incluyeron independientemente del diseño del estudio. La revisión de artículos, comentarios, editoriales y cartas al autor sin los datos originales fueron excluidos. La dimensión de la muestra no fue un criterio de exclusión. Se excluyeron los estudios sobre PIMS-TS, excepto donde el número de pacientes con PIMS-TS fue mínimo [13, 14].
> Extracción de datos
Se eliminaron las publicaciones duplicadas, luego dos autores por separado (RP y EC) verificaron los títulos y los resúmenes y eliminaron estudios irrelevantes según los criterios de inclusión y de exclusión. Los artículos se clasificaron como estudios de cohortes o series de casos y, según la fuente de información, en base a encuestas o cuestionarios o basados en datos clínicos. De cada estudio sobre niños se extrajo la población incluida, la prueba utilizada para el diagnóstico de la infección SARS-CoV-2, el tiempo de seguimiento, la definición de COVID prolongado y la presentación clínica. Los estudios que incluyen un mínimo número de pacientes con PIMS-TS se incluyeron y la prevalencia de síntomas persistentes se recalculó después de excluir los casos PIMS-TS en aras de la comparabilidad.
> Evaluación de calidad
Para estudios de observación, se evaluaron las recomendaciones de adherencia al Reporte de Fortalecimiento para Estudios de Observación en Epidemiología (STROBE) [15]. La calidad de las series de casos se evaluó utilizando la Lista de Verificación de Evaluación Crítica para Series de Casos del Instituto Joanna Briggs (JBI) [16].
> Ética
No fue necesaria la aprobación de ética para el componente de la revisión sistemática de este estudio.
| Resultados |
> Características y calidad del estudio
En general, se recuperaron inicialmente 214 artículos y después de la detección y la selección, se incluyeron 22 artículos en la revisión. Los tipos de estudios fueron los siguientes: 12 estudios de cohorte (8 prospectivos [13, 14, 17–22], 3 retrospectivos [23–25] y 1 ambidireccional [26]), 7 estudios transversales [27–33] y 3 series de casos [10, 34, 35]. Siete estudios se basaron en datos evaluados directamente [13, 17, 23, 25, 31, 34, 35], incluido un estudio con un grupo de control [31].
Quince estudios se basaron en entrevistas o cuestionarios, de estos 2 fueron dirigidos a pediatras [28, 30] y 13 a cuidadores o pacientes [10, 14, 18–22, 24, 26, 27, 29, 32, 33], entre estos 8 proporcionaron un grupo de control [18–20, 22, 24, 26, 32, 33]. La mediana de edad de los niños varió de 9,16 [31] a 17,6 años [32]. Los términos y las definiciones eran bastante variables. La definición de uso más frecuente se basaba en síntomas que persistían más de 4 semanas desde la infección aguda o desde la admisión en el hospital [13, 19, 20, 24, 26, 27, 31, 34]. Sin embargo, otras definiciones utilizadas variaron de los síntomas que persisten 2 meses [10, 19, 32] a 5 meses [21]. El tiempo de seguimiento varió de 4 semanas [34] a 13 meses [24].
> Prevalencia informada de COVID prolongado en estudios pediátricos
La prevalencia de COVID prolongado varía notablemente de 1,6 [34] al 70% [26]. La prevalencia más baja se informó en una serie de casos franceses que describen 7 casos de COVID prolongado de 661 niños con un diagnóstico positivo de COVID-19 [34]. La mayor prevalencia se encontró en un estudio letón que informa síntomas en curso después de 4 semanas en el 70% de la cohorte positiva [26]. Un estudio transversal italiano basado en el cuestionario ISARIC [36] a los cuidadores, mostró una prevalencia similar del 58,1% de los niños con síntomas persistentes después de 4 semanas desde la infección aguda. Al excluir a 3 pacientes diagnosticados con PIM-ST, la prevalencia de COVID prolongado disminuyó al 56,7% [27].
La última prevalencia fue consistente con los datos de un estudio basado en un examen estandarizado clínico en 92 pacientes ambulatorios con un tiempo medio de seguimiento de 55 días después del COVID-19 agudo [23]. Por el contrario, en un estudio posterior, según la mayoría de los pediatras italianos entrevistados, la persistencia de los síntomas después de COVID-19 fue menos del 20% [30].
> Cuadro clínico en niños y adolescentes
El espectro clínico evaluado entre los estudios varió notablemente. Los síntomas reportados más frecuentemente fueron los siguientes: fatiga (2 [31] a 87% [28]), dolor de cabeza (3,5 [21] al 80% [19]), dolor muscular o articular (0,7 [33] al 66% [14]), tensión o dolor en el pecho (1,3 [33] a 51% [25]), disnea (2 [23] a 57,1% [34]), y alteración del sabor u olor (4,7 [21] al 84% [19]).
La limitación en la función diaria que afectó la asistencia escolar se reportó en 5 estudios [14, 17,28, 29,32] que varía de 10,5 [32] a 58,9% [17]. La media de carga de los síntomas fue de 8 síntomas en toda la enfermedad [19] con tendencia a disminuir con el tiempo [19, 32]. Según Osmanov y colaboradores, los trastornos de dolor de cabeza y del sueño tienden a disminuir más lento que los demás [21].
> Resultados de estudios controlados
Ocho de los estudios incluidos en esta revisión proporcionaron un grupo de control [18–20, 22, 24, 26, 32, 33]. Uno de los primeros estudios de cohortes emparejados en la población pediátrica fue el estudio CLoCK [37]. Los resultados preliminares del último estudio demostraron que 3 meses después de la infección aguda, el 66,5% de los niños positivos tenían al menos un síntoma, en línea con el grupo de control negativo donde el 53,4% de los niños tenían síntomas en el mismo tiempo [22]. La diferencia aumentó al comparar a los niños con 3 o más síntomas: 30,3% entre la prueba positiva y el 16,2% entre la prueba negativa [22], lo que sugiere una mayor carga de síntomas en el grupo de casos, como se ve también en dos estudios daneses [24, 32].
Molteni y colaboradores identificaron dos clases de niños basados en la duración de la enfermedad, denominados LC28 si la duración era mayor a 28 días y LC56 si era mayor a 56 días [19]. La prevalencia observada fue respectivamente 4,4% y 1,8% entre los niños con antecedentes de infección SARS-CoV-2, mientras que solo el 0,9% de los niños en el grupo de control se quejó de síntomas que duraron más de 28 días [19]. Estos resultados son consistentes con los derivados de la cohorte más grande hasta la fecha, en la que los niños con antecedentes de infección SARS-CoV-2 informaron síntomas persistentes con más frecuencia que el grupo de control con una diferencia de porcentaje de 0,8% [24].
Un estudio letón comparó a los niños con infección previa de SARS-CoV-2 con niños con otras infecciones no SARS-CoV-2 indicando que la persistencia de los síntomas es más evidente con COVID-19 que cualquier infección diferente [26]. Por otro lado, no se encontró ninguna diferencia significativa en una cohorte suiza que describió síntomas que duraron más de 4 semanas en 4% de los seropositivos y más de 12 semanas en el 9%, comparable a la prevalencia en el grupo seronegativo (respectivamente 2% y 10%) [18].
Entre los estudios controlados, el espectro clínico del COVID prolongado es indefinido. Stephenson y colaboradores describieron cansancio (23% frente a 14,2%) y dolor de cabeza (39% frente a 24,2%) como más frecuentemente reportado dentro del grupo de casos, y no se encontró diferencia en la distribución de las puntuaciones de salud mental y bienestar entre los dos grupos [22]. Del mismo modo, el dolor de cabeza y las dificultades de concentración, con la fatiga, fueron los síntomas más frecuentes en el grupo de casos del estudio LongCOVIDKidsDK [32].
Además, en un estudio de cohorte nacional, la fatiga, anosmia, y ageusia se asociaron significativamente con una infección previa por SARS-CoV-2, mientras que las dificultades de concentración, el dolor de cabeza, las artro-mialgias y los síntomas gastrointestinales fueron más frecuente en el grupo de control [24]. Los dos últimos estudios informaron una mejor calidad de vida en niños con una historia previa de infección SARS-CoV-2. Los autores especulan que la menor sensación de bienestar en niños no infectados podría reflejar los efectos de las restricciones sociales [24, 32].
> Alteraciones en las imágenes y pruebas funcionales en niños con COVID prolongado
La persistencia de los síntomas de COVID prolongado se ha asociado con un patrón hipometabólico en la tomografìa por emisión de positrones (PET) con 2- [18F] -fuorododoglucosa (FDG) del cerebro, que involucra los lóbulos temporales mediales bilaterales, el flujo cerebral, el cerebelo y el giro olfativo derecho en 7 niños franceses con COVID prolongado [34].
Los datos sobre la posible participación cardíaca son contrastantes. Erol y sus colegas describieron una diferencia estadísticamente significativa en la presión arterial sistólica, el diámetro de la pared posterior ventricular izquierda, el espesor relativo de la pared y los valores de excursión sistólica del plano anular tricuspídeo entre los niños con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 y los controles [31].
En un estudio de cohorte prospectivo de Israel, no se documentaron alteraciones ecocardiográficas en COVID prolongado en niños, aunque se observó un rendimiento más bajo en una prueba de estrés de ejercicio sugiriendo cierto grado de incompetencia cronotrópica [17]. Las anormalidades electrocardiográficas (ECG) fueron descritas en una minoría de pacientes ambulatorios con COVID-19, y ninguno de los sujetos afectados tenían alteraciones ecocardiográficas. Las anormalidades del ECG se resolvieron con el tiempo y no estuvieron asociadas con la gravedad de la enfermedad aguda [25].
Se evidenció un patrón reversible obstructivo leve en la prueba de función pulmonar en casi la mitad de los niños en la cohorte de Israel [17], mientras que no se evidencian secuelas pulmonares a largo plazo ecografía pulmonar [38, 39] y pruebas de función pulmonar [39, 40] en 3 estudios [38–40].
> Factores de riesgo para COVID prolongado en niños
En la cohorte de estudio CLoCK, tanto en los grupos positivos como en los negativos, aquellos con múltiples síntomas tenían más probabilidades de ser mujeres, adolescentes y de tener peor estado físico y de salud mental basal [22]. El mismo grupo de niños tenía más probabilidades de informar problemas con la movilidad, el autocuidado, las actividades habituales y dolor/incomodidad después del COVID-19 agudo [22].
Se informó mayor edad como factor de riesgo de síntomas persistentes después de la infección SARS-CoV-2 en 9 estudios [17, 19–21, 23, 24, 26, 29, 32]. En cuanto al sexo, en un estudio transversal danés transversal, las mujeres eran más propensas a mostrar síntomas que duran más de 2 meses que los hombres, tanto en los casos como en los grupos de control [32], mientras que según Roge y colaboradores., los síntomas de COVID prolongado fueron más frecuentes entre los pacientes femeninos, con las diferencias más significativas en las secuelas cognitivas y neurológicas [26]. Además, la enfermedad alérgica [21] y las condiciones previas a largo plazo [20] se han identificado como posibles factores de riesgo para COVID prolongado [20, 21].
El sobrepeso se ha descrito como un factor de riesgo de COVID prolongado en adultos [17]. Entre los estudios incluidos en esta revisión, no hay diferencia estadística significativa en términos de índice de masa corporal (IMC) entre los niños que informan síntomas persistentes y los controles [17, 31]. Recientemente, Bloise y colaboradores describieron a la obesidad como un factor de riesgo potencial para síndrome de COVID prolongado también en la edad pediátrica [41].
No se notó correlación entre la gravedad de la enfermedad aguda y la duración de los síntomas [27, 31], excepto en un estudio que comprende solo a los pacientes hospitalizados en los que la admisión a la unidad de cuidados intensivos (UCI) se asoció con COVID prolongado [29].
> Manejo y seguimiento de niños con COVID-19 prolongado
Se reclama la necesidad de planes de rehabilitación para pacientes con covid prongado en adultos [42], mientras que los efectos de este síndrome en los niños no son claros y los datos sobre el seguimiento y el manejo son escasos. Sin embargo, según los pediatras holandeses, el 29% de los niños con sospecha de COVID prolongado requirió un enfoque multidisciplinario que comprende fisioterapia y apoyo de psicólogos [28]. En Italia, el 86% de los pediatras declararon que, en su área, no estaba disponible ningún centro de referencia dedicado a la ayuda del niño que se recupera de COVID [30].
| Discusión |
Se recuperaron y analizaron en la presente revisión sistemática, 7 estudios [13, 17, 23, 25, 31, 34, 35] con datos clínicos (incluidos 549 niños con historia de infección SARS-CoV-2) y 15 estudios [10, 14, 18–22, 24, 26–30, 32, 33] basados en entrevistas o cuestionarios (incluidos 28227 niños con antecedentes de infección de SARSCoV-2). Los datos son difíciles de comparar debido a la gran variabilidad entre estudios en términos de diseño de estudio, tiempo de seguimiento y definiciones de COVID prolongado que resulta en diferentes criterios de inclusión.
La imagen final es una amplia discrepancia en la prevalencia tanto para los síntomas y como para COVID prolongado en general. La considerable variabilidad de la carga de prevalencia y síntomas podría indicar que los estudios están evaluando diferentes enfermedades, lo que sugiere urge una definición de caso armonizada. Fatiga, dolor de cabeza, artro mialgia, falta de aliento y alteración del olfato o el sabor parecen ser los síntomas más comunes.
Según la definición de la OMS, el impacto en el funcionamiento cotidiano es crucial para definir el COVID prolongado.
Curiosamente, la mayoría de los estudios se basaron únicamente en la persistencia de los síntomas y solo 5 estudios informaron una limitación en la función diaria imputable al COVID prolongado [14, 17, 28, 29, 32]. Es importante subrayar que la mayoría de los estudios se basaron en información reportada por poder mientras que los datos aportados por clínicos eran escasos.
Se han identificado la edad adolescente, las patologías crónicas preexistentes y la enfermedad alérgica como factores de riesgo potenciales para síntomas persistentes después de la enfermedad aguda [17, 19–24, 26, 29, 32]. Sin embargo, es necesaria una evaluación crítica para comprender estos hallazgos, como ejemplo, es menos probable que los niños más pequeños puedan informar consistentemente los síntomas de relevancia y estos podrían conducir a una subestimación de la prevalencia de síntomas en esta edad. Dado que la mayoría de los datos se derivan de encuestas en línea, deben considerarse el sesgo de recuerdo y el sesgo de selección, ya que las personas sintomáticas podrían ser más propensas a participar y las respuestas pueden no ser precisas.
Curiosamente, los síntomas persistentes también se describieron en niños con COVID-19 leve o asintomático previo y no hay correlación entre la gravedad de la enfermedad aguda y el COVID prolongado [27, 31].
Además, no está claro si los síntomas persistentes están relacionados con la infección viral misma o expresan los efectos de la pandemia, el aislamiento y la suspensión escolar en niños.
El aislamiento y la limitación social afecta negativamente la salud mental de los niños y los adolescentes [43]. Este hecho puede explicar por qué no se encontró diferencia estadísticamente significativa entre poblaciones seropositivas y poblaciones seronegativas en los síntomas neurocognitivos, del dolor y del estado de ánimo [44]. Dos estudios informaron mejor calidad de vida en niños infectados por SARS-Cov-2 que en los controles y la menor sensación de bienestar en niños no infectados podría reflejar las implicaciones psicológicas de la pandemia [24, 32]. Por esto, es obligatorio contar con un grupo de control para comprender los resultados al máximo.
Cuando se proporcionó un grupo de control, los pacientes con antecedentes de infección SARS-CoV-2 eran más propensos a mostrar mayor prevalencia de persistencia de síntomas [19, 20, 24, 26, 32, 33, 37], excepto en un estudio basado en una pequeña muestra [18]. En particular, la prevalencia de los síntomas disminuyó con el tiempo, siendo el dolor de cabeza y los trastornos del sueño los que tuvieron un declive más lento, lo que podría ser impulsado por un mecanismo psicológico [21]. Desde el estallido de la pandemia SARS-CoV-2, se han identificado varias variantes de preocupación. Parece que los casos omicron tienen menos probabilidades de experimentar COVID prolongado en comparación con los casos de delta en adultos [45]. Actualmente, faltan datos sobre niños y jóvenes.
Los síntomas observados afectan a los sistemas cardio-respiratorios, gastrointestinales y neurológicos, y se necesita rehabilitación y apoyo psicológico [28]. Por lo tanto, parece ser necesario un enfoque multidisciplinario para apoyar a los niños y adolescentes. Las guías NICE recomiendan una investigación en personas que se presenten con síntomas nuevos o continuos 4 semanas o más después del COVID-19 agudo, y estos incluyen un recuento sanguíneo completo, pruebas de función renal y hepática, proteína C-reactiva y una prueba de tolerancia al ejercicio [3]. Actualmente no se estableció un seguimiento estructurado y faltan centros de referencia para la población pediátrica [30].
Los mecanismos subyacentes a la condición posterior a COVID no están definidos claramente; sin embargo, se presentaron varios modelos de patogénesis. Una de las hipótesis más apoyadas se basa en la persistencia del virus o de un componente del virus [46]. Varios estudios demostraron una eliminación prolongada de SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio, heces y biopsias intestinales, incluso en pacientes asintomáticos [47, 48]. Esto podría conducir a una respuesta inmune exacerbada que resulta en un aumento de niveles de citocinas proinflamatorias, incluida la interleucina (IL)-6, IL-1β y TNF [49, 50].
Un estado proinflamatorio persistente podría explicar el daño de los órganos y los síntomas prolongados, como fatiga, dolor de cabeza y deterioro del olfato [46, 48].
Además, se producen varios tipos de autoanticuerpos durante la infección SARS-CoV-2 debido a un mecanismo de imitación molecular entre los autoantígenos y los epítopos de espiga [51]. Los autoanticuerpos contra los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) se asociaron con la condición posterior a COVID-19. Debido a que GPCRs puede alterar el proceso neuronal y vascular, la producción de autoanticuerpos podría explicar algunos de los síntomas neurológicos y cardiovasculares en pacientes con COVID prolongado [48].
| Limitaciones |
La revisión de los autores puede tener limitaciones, incluyendo que pueden haberse perdido algunos artículos. Considerando que la literatura con respecto al COVID prolongado está aumentando rápidamente, es obligatoria una continua actualización de la evidencia.
Los problemas metodológicos fueron frecuentes entre los estudios incluidos: los estudios de cohorte pareadas fueron limitados, raramente se proporcionó una comparación con otras enfermedades virales, y la mayoría de los datos se basaron en estudios basados en cuestionarios.
La prevalencia de síntomas principalmente se basa en encuestas de autoinforme y en línea; por lo tanto, deben considerarse los sesgos de recuerdo y de selección. Además, la mayor parte de los estudios incluidos en esta revisión fueron publicados antes de que la OMS publicara la definición de post COVID-19, lo que lleva a una delineación heterogénea de la condición entre los estudios.
Por último, la exclusión de niños con PIMS-TS, que generalmente se quejan de síntomas más graves y persistentes podría tener un impacto en la estimación de la prevalencia del COVID prolongado.
| Conclusión |
La evidencia de COVID prolongado en niños es limitada, heterogénea y basada en estudios de baja calidad. Dado que la prevalencia precisa de la condición permanece indefinida, es difícil distinguir entre quejas funcionales del síndrome COVID post-agudo y los efectos del aislamiento social.
Se requieren más estudios de alta calidad para definir el manejo óptimo de esta condición emergente y para establecer qué recursos se necesitan para enfrentar el COVID prolongado y los efectos negativos generales de toda la vida de la pandemia de SARSCoV-2 en niños y adolescentes.
Desde que la OMS proporcionó una definición de investigación de COVID prolongado, su uso debe ser promovido en futuros estudios para armonizar los datos.
Se deben alentar los estudios clínicos controlados a través de los cuestionarios para garantizar un análisis objetivo de la prevalencia real y las características del COVID prolongado en niños. Además, se debe investigar el impacto de las nuevas variantes en la prevalencia de COVID prolongado para garantizar los sistemas de atención médica y asignar adecuadamente sus recursos.
| Comentario |
El síndrome de COVID prolongado en niños y adolescentes es una entidad con una evidencia limitada, lo que se pone de manifiesto en la presente revisión.
Se reportan en la literatura síntomas como fatiga, cefalea, artralgias, mialgias, dolor de pecho y disnea con diferentes y amplias prevalencias.
Por otro lado, la mayor edad, sexo femenino y condiciones crónicas previas se asocian con síntomas más persistentes.
Deberán realizarse más estudios controlados, metodológicamente más robustos y con definiciones universales de COVID prolongado para avalar los datos detallados en este trabajo de revisión.
