Caso Clínico:
Una mujer de 44 años acude a su médico de cabecera por padecer letargo desde hace 2 años, lo que la ha llevado a abandonar su trabajo como maestra de primaria.
Tiene antecedentes de anemia hace unos años y no toma ninguna medicación en forma regular, excepto un medicamento anticonceptivo combinado. Su madre tiene hipotiroidismo; no hay otro antecedente familiar destacable.
El examen físico no mostró nada especial.
Las pruebas sanguíneas más recientes mostraron: hemoglobina 110 g/l y volumen corpuscular medio (VCM) 102 fL (rango 80-100).
Para investigar más la causa de su anemia macrocítica, se solicitó el dosaje de vitamina B12 y de ácido fólico, cuyos resultados fueron: vitamina B12 138 pmol/l (rango de referencia 148-600 [para convertir de pmol/l a ng/l, multiplicar por 1,355]) y folato 40,5 nmol/l (4,5-45; para convertir a μg/l, dividir por 2,27).
> Antecedentes
La prevalencia de la deficiencia de vitamina B12 (B12) es aproximadamente 6-12% en personas <60 años, y alrededor del 17% en todos los adultos con anemia macrocítica. Sin embargo, los ancianos, las embarazadas y los veganos son más susceptibles a la deficiencia de B12, de modo que se debe tener mayor índice de sospecha en las poblaciones que tienen síntomas y signos sugestivos.
| Deficiencia de vitamina B12 en poblaciones vulnerables |
| Mujeres embarazadas• Niveles de B12 <150 pmol/l hallados en el 20-30% de las embarazadas en todo el mundo• Puede ser fisiológica, por lo que la holotranscobalamina puede usarse como marcador de B12 activa• Puede tener consecuencias graves: asociación con mayor riesgo de bebés de bajo peso al nacer y parto prematuro• Dos ensayos asiáticos en curso están evaluando el beneficio de la suplementación sobre desarrollo infantil y el riesgo de diabetes• Mientras se esperan los resultados de estos ensayos, se recomienda el cribado de las embarazadas, en el embarazo temprano, especialmente si tienen factores de riesgo adicionales.Lactantes y niños pequeños• Los primeros 2 años de vida de un niño son críticos para la mielinización de las neuronas, por lo que para el desarrollo neurológico durante este período se requiere el depósito adecuado de B12• Los bebés amamantados por madres con deficiencia de vitamina B12 y los niños pequeños cuyas dietas son deficientes en B12 están en riesgo de deficiencia y las complicaciones asociadas• En niños pequeños en riesgo de deficiencia de B12 o en aquellos que muestran signos y síntomas atribuibles a la deficiencia de B12, los autores recomiendan un umbral bajo para iniciar el tratamiento.Personas de edad avanzada• Las personas mayores corren el riesgo de deficiencia de vitamina B12 debido a una deficiencia dietética, la pérdida de la función gástrica que conduce a la malabsorción y, la mayor incidencia de anemia perniciosa.• En esta población, la deficiencia de vitamina B12 está relacionada con anemia, demencia y deterioro cognitivo• Verificar y corregir la deficiencia de B12 antes de la fortificación obligatoria o voluntaria del ácido fólico ya que puede enmascarar las manifestaciones hematológicas de la deficiencia de vitamina B12 que conducen a secuelas neuropsiquiátricas. |
A continuación, se presentan algunas de las causas y factores de riesgo comunes, y un resumen de los posibles mecanismos de la deficiencia de B12.
| Causas adquiridas de deficiencia de vitamina B12 | |
| Condición causante de la deficiencia de B12 | Mecanismo de acción |
| Grupos de alto riesgo vegetarianos veganos y sus hijos, pobreza, desnutrición, anorexia nerviosa, alcoholismo, vejez | Ingesta restringida de vitamina B12 |
| Fármacos | |
| Antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones | Cambios en el pH gastrointestinal |
| Metfformina | Inhibición de la absorción de B12 |
| Anticonceptivos orales | Disminución del nivel de haptocorrina (proteína-R, una proteína transportadora de B12) |
| Enfermedades autoinmunes | |
| Anemia perniciosa | Falta de factor intrínseco (proteína transportadora de B12) debido a anticuerpos anti células parietales o anti factor intrínseco. |
| Gastritis atrófica relacionada con la edad o infección por H. pylori | Cambios en el pH gastrointestinal |
| Condiciones de mala absorción | |
| Enfermedades del íleon terminal, insuficiencia pancreática, resección ileal o gástrica, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn | Interferencia con la absorción intestinal |
| Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado | Las bacterias compiten y rompen el complejo factor intrínseco-B12. |
El diagnóstico de deficiencia de B12 no siempre es sencillo, debido a que los síntomas y signos pueden ser inespecíficos, particularmente en las primeras etapas y, a la falta de consenso acerca de los rangos de referencia para las pruebas bioquímicas utilizadas para definir o indicar la deficiencia de B12.
> Evaluación del paciente
¿Cuándo sospechar la deficiencia de vitamina B12?
La deficiencia de B12 debe sospecharse en pacientes con síntomas y signos sugestivos (neurocognitivos, anemia u otros que figuran en la siguiente tabla), sobre todo si tienen los factores de riesgo antes enumerados.
| Signos y síntomas | ||
| Generales | Hematológicos (relacionados con anemia) | Neuropsiquiátricos |
| • Letargo • Caída del cabello (si coexiste mala absorción gastrointestinal) | • Palidez cutánea. Decoloración. • Nudillos hiperpigmentados • Disnea | • Parestesias u hormigueo de manos y pies • Debilidad de miembros o anormalidades de la marcha • Depresión. Deterioro cognitivo |
| Investigaciones | |
| Cuándo investigar | |
| • Anemia macrocítica inexplicada o pancitopenia | • Deficiencia de B12 de causa indefinida o refractaria al tratamiento |
| • Síntomas neurológicos, psiquiátricos o gastrointestinales sugestivos | • Presencia de signos y síntomas neurológicos |
| • Individuos con factores de riesgo | • Presencia de cuadros hematológicos (particularmente anemia macrocítica persistente). • Sospecha de mala absorción o enfermedad intestinal inflamatoria |
| Tratamiento | |
| Cuándo tratar | Cómo tratar |
| • Deficiencia clínicamente significativa. • Correlación definida entre signos y síntomas, aún si el nivel de B12 está en el rango normal. • Si hay manifestaciones neurológicas o hematológicas, o durante la niñez/embarazo, se requiere el reemplazo urgente. | 1 Parenteral • Si el tratamiento es urgente o hay mala absorción gastrointestinal (incluyendo la anemia perniciosa) • Preferida en los ancianos • Hidrocortisona, 1 mg, 3 x semana, durante 2 semanas y luego cada 3 meses. |
| 2 Oral • Utilizar cuando la causa posible es la dieta inadecuada (por ej., veganos). • Cianocobalamina, 50-150 µg/día |
Sin embargo, dado que las secuelas neurológicas pueden ocurrir en ausencia de anemia, se deben medir los niveles de B12 en cualquier paciente con signos y síntomas neurológicos tempranos.
En ausencia de características específicas o si el paciente no tiene un factor de riesgo definido, la verificación de los niveles de B12 en forma rutinaria ha tenido una utilidad clínica limitada y puede conducir a un dilema terapéutico.
~ Qué buscar en el examen físico
Realizar un examen clínico buscando signos de anemia y alteraciones neuropsiquiátricas.
En la forma más grave de deficiencia de B12, se puede desarrollar la degeneración combinada subaguda de la médula espinal.
Esta se presenta como una debilidad simétrica lentamente progresiva y parestesia de las extremidades inferiores (neuropatía sensorial periférica) acompañadas de ataxia sensorial. En las etapas iniciales, esto puede ser detectado como un deterioro de la sensibilidad propioceptiva vibratoria.
~¿Cuáles son las investigaciones iniciales?
Las pruebas de primera línea para solicitar en atención primaria ante la sospecha de una deficiencia de B12 son:
| • Determinación de vitamina B12 sérica. • Determinación de folato sérico. • Hemograma completo e índices hematimétricos • Anticuerpos anti factor intrínseco (si hay sospecha clínica de anemia perniciosa) • Holotranscobalamina (si los valores B12 son indeterminados o límites, a pesar de la elevada probabilidad clínica de deficiencia de B12 o, en situaciones en las que el resultado de la B12 total puede ser falsamente bajo). |
• Vitamina B12 en suero
Para definir la deficiencia de vitamina B12, en forma convencional se utiliza un nivel de corte <150 pmol/l, pero los médicos también deben consultar el rango de referencia proporcionado por el laboratorio local. Para el análisis bioquímico de B12 no se requiere el ayuno. Es una prueba barata, fácil de hacer en atención primaria, y ampliamente disponible.
• Hemograma completo (con hemoglobina, VCM, hematocrito y frotis sanguíneo)
La presencia de anemia, particularmente si es macrocítica (VCM >100 fL), aumenta la sospecha de deficiencia de B12 y requiere una prueba rápida de B12 y de los niveles de folato.
Una causa de anemia macrocítica es la megaloblastosis, referida a la división celular retardada causada por un bloqueo en la síntesis de ADN. Esto ocurre exclusivamente en la deficiencia de B12 o de folato.
Otros hallazgos hematológicos en la deficiencia de B12 son: leucopenia leve, trombocitopenia, pancitopenia y neutrófilos hipersegmentados.
Es importante recordar que el VCM puede ser normal en presencia de microcitosis concomitante, como sucede en la deficiencia de hierro o la talasemia. Si está clínicamente indicado, deben hacerse pruebas de detección para estas condiciones.
Las guías del Reino Unido recomiendan que antes de comenzar el tratamiento se controle el nivel del vitamina B12 total en el suero, pero en entornos de escasos recursos, donde las pruebas de B12 y folato no están fácilmente disponibles o son caras, los médicos pueden iniciar el tratamiento ante el hallazgo de una anemia macrocítica (u otros signos objetivos de deficiencia de B12).
Cuando no se cuenta con los valores de laboratorio de B12 o folato, ese enfoque puede ser más seguro que el de no tratar. De modo que debe administrarse B12 y ácido fólico juntos y reevaluar después de 1 semana mediante un nuevo hemograma completo.
• Folato en suero
Para que el folato cumpla con su función celular debe actuar sinérgicamente con la vitamina B12, de modo que debe ser revisado y corregido si fuera necesario. Las deficiencias de B12 y folato pueden coexistir, particularmente en situaciones de malabsorción o deficiencia nutricional severa.
>¿Cuándo son necesarias las investigaciones especializadas?
Sospecha de anemia perniciosa
La prevalencia de anemia perniciosa es de aproximadamente 4% en países europeos y aumenta con la edad. Es una forma de gastritis atrófica con destrucción autoinmune de las células parietales del estómago, con la pérdida de la producción de factor intrínseco, lo que conduce a la reducción de la absorción de B12.
Hay una asociación con otras condiciones autoinmunes, aunque pueden ocurrir en forma aislada. Los autores sugieren que las investigaciones para la anemia perniciosa deben considerarse en los pacientes con manifestaciones clínicas de deficiencia de B12 (síntomas hematológicos o neurológicos) independientemente de los niveles de B12, también como en aquellos con niveles bajos de B12 en suero sin ninguna causa o factores de riesgo obvios.
La investigación para la anemia perniciosa es:
• Análisis de anticuerpos contra el factor intrínseco
Son altamente específicos de la anemia perniciosa (95-100%), lo que significa que los positivos falsos ocurren el en el 5% de los casos. Sin embargo, la sensibilidad de este test es solo del 50-60%, de manera que un resultado negativo falso no descarta la enfermedad.
• Condiciones de malabsorción
Estudiar a los pacientes en quienes se sospecha malabsorción gastrointestinal y considerar su derivación al gastroenterólogo.
• Otras investigaciones especializadas
Las siguientes investigaciones se realizan mejor en atención secundaria debido a limitaciones en la recolección y almacenamiento de las muestras. También hay incertidumbres en la interpretación de los resultados (por ej., cuáles son los rangos de referencia y los resultados positivos falsos). Los autores sugieren derivar al paciente al hematólogo, el neurólogo o el gastroenterólogo, si se sospechan complicaciones o comorbilidades importantes.
• Holotranscobalamina
Es la forma funcional de la vitamina B12 absorbida y utilizada por los tejidos. Generalmente se correlaciona bien con niveles totales de B12, medido por los ensayos de B12 estándar. La ventaja de medir esta forma de B12 es que da una indicación de la B12 biológicamente activa en el cuerpo y no se ve afectada por condiciones que disminuyen la proteína de unión a B12, la haptocorrina, como el embarazo, el uso de anticonceptivos orales y la infección por VIH.
Recientemente el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha aprobado un ensayo para la holotranscobalamina sugiriendo que podría reemplazar a la prueba B12 total, particularmente en situaciones de resultados de B12 indeterminados o limítrofes.
• Ácido metilmalónico
Se ha recomendado como una prueba de segunda línea para el diagnóstico de la deficiencia de B12, aunque su disponibilidad en la práctica clínica es limitada. Para confirmar la deficiencia de B12, el nivel de ácido metilmalónico, por sí mismo, tiene una sensibilidad del 86% y >99% si se combina con la elevación de la homocisteína.
Las guías sostienen que cuando la probabilidad clínica es elevada pero los resultados del análisis de B12 en suero de primera línea están en el límite, o cuando hay discordancia entre los valores de B12 los y síntomas clínicos, las determinaciones del ácido metilmalónico y de homocisteína son útiles para determinar la deficiencia bioquímica de la B12.
El aumento de los niveles del ácido metilmalónico puede hallarse en condiciones como la insuficiencia renal, la deshidratación y el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado, dando lugar a resultados positivos falsos.
• Homocisteína
Los niveles pueden ser elevados en la deficiencia de folato o de vitamina B6 coexistente, hipotiroidismo e insuficiencia renal, de modo que es menos específica que el ácido metilmalónico para el diagnóstico de deficiencia de B12.
Dado que los niveles pueden verse afectados por el almacenamiento de la muestra a temperatura ambiente, la sangre debe guardarse en hielo y ser traslada a un laboratorio para ser procesada dentro de las 2 horas (siempre que se mantenga en hielo).
La elevación de los niveles de ácido metilmalónico y de homocisteína puede ocurrir cuando los niveles de B12 son < 400 pmol/l, valor que es más elevado que el umbral asociado con resultados clínicos adversos, y puede estar particularmente asociado con el deterioro cognitivo acelerado.
> Tratamiento
Considerar el tratamiento con vitamina B12, con el objetivo principal de aliviar los síntomas y signos causados por su deficiencia. Los autores recomiendan seguir las recomendaciones de la British Society of Haematology sobre el manejo de pacientes con sospecha de deficiencia de B12, quienes son divididos en pacientes con enfermedad definida por sus signos clínicos y pacientes con síntomas inespecíficos.
Brevemente, las modalidades de reemplazo de B12 disponibles son:
• B12 parenteral (inyección de hidroxicobalamina, intramuscular o subcutánea profunda)
Los autores recomiendan seguir las pautas de dosificación descritas en el British National Formulary (1 mg, 3 veces/semana, durante 2 semanas, y luego, 1 vez c/3 meses).
Sin embargo, si están presentes las características neurológicas, el tratamiento inicial debe ser dado en días alternos hasta que los síntomas mejoren, seguido de un tratamiento de mantenimiento, 1 vez c/2 meses. La duración del tratamiento dependerá de la reversibilidad de cualquier causa subyacente y puede durar toda la vida, particularmente en los casos de anemia perniciosa.
-Solicitar un recuento sanguíneo completo a los 7-10 días y, si hay anemia o macrocitosis, a las 8 semanas, después del tratamiento. Usualmente no se requiere el monitoreo de los niveles de B12 pero, si no hay mejoría clínica, se puede revisar 1-2 meses después de haber comenzado la administración parenteral.
• B12 oral
En individuos asintomáticos sin evidencia de malabsorción o para el tratamiento de mantenimiento después de la corrección de los signos o síntomas con B12 parenteral; se puede probar la administración de 50-150 μg/día de cianocobalamina oral, excepto en casos de anemia perniciosa.
–Los autores recomiendan medir los niveles séricos de B12 c/6-12 meses en los pacientes que reciben B12 oral como reemplazo: si los pacientes muestran buena respuesta, junto con la reversión de cualquier factor de riesgo subyacente, se pueden hacer una prueba sin suplemento de B12.
| Discutiendo el diagnóstico con el paciente • Si hay síntomas clínicos definidos de deficiencia de B12 y los resultados de la prueba de B12 son concordantes, la discusión del diagnóstico con el paciente es relativamente sencilla y puede ser tranquilizador para él, saber que existe un tratamiento bien establecido para aliviar sus síntomas. • Las situaciones en las que las características bioquímicas y clínicas son discordantes, o cuando se hallan valores bajos de B12, con síntomas inespecíficos, puede ser difícil, tanto para los médicos como para los pacientes. Puede ser de utilidad explicarles sobre la falta de valores de corte estandarizados para los marcadores bioquímicos y facilitarles los medios para su mejor información. • La realización de pruebas secuenciales para confirmar la deficiencia de B12, siendo las primas el hemograma completo y los niveles séricos de B12, seguidas por las investigaciones especializadas en atención secundaria (si es apropiado) puede ser frustrante para los pacientes. Explicarles que las pruebas de segunda línea requieren una interpretación especializada, pero que, en la mayoría de los casos, sobre todo cuando hay resultados límites con fuerte sospecha clínica, se puede iniciar tratamiento empírico, mientras se esperan los resultados. |
> Resultados
En el caso descrito, el examen clínico inicial y las pruebas de detección no identificaron ninguna causa subyacente obvia de deficiencia de B12. Sin embargo, la paciente es una vegana estricta, por lo que es probable que su ingesta de B12 fuera inferior a la recomendada. La prueba de anticuerpos contra el factor intrínseco fue negativa.
Su uso de anticonceptivos orales también puede haber dado lecturas de B12 total bajas, pero, en vista de sus síntomas y de la anemia, se decidió tratarla con 1.000 μg de hidroxicobalamina intramuscular, 3 veces/semana, durante 2 semanas.
La paciente respondió bien a este tratamiento, con un aumento de la B12 sérica a 400 pmol/l, y de la hemoglobina a 13,3 g/l, a los 3 meses; también se observó un mejoría de su letargo. Ante esta respuesta, se le aconsejó tomar cianocobalamina oral indefinidamente como terapia de mantenimiento, para prevenir la deficiencia adicional.
Fuente:
1 Hunt A, Harrington D, Robinson S. Vitamin B12 deficiency. BMJ 2014;349:g5226.10.1136/bmj.g5226. 25189324
2 Stouten K, Riedl JA, Droogendijk J, etal . Prevalence of potential underlying aetiology of macrocytic anaemia in Dutch general practice. BMC Fam Pract 2016;17:113.10.1186/s12875-016-0514-z. 27542607
3 Sukumar N, Adaikalakoteswari A, Venkataraman H, Maheswaran H, Saravanan P. Vitamin B12 status in women of childbearing age in the UK and its relationship with national nutrient intake guidelines: results from two national diet and nutrition surveys. BMJ Open 2016;6:e011247. 10.1136/bmjopen-2016-011247. 27519920
4 Rogne T, Tielemans MJ, Chong MF, etal . Associations of maternal vitamin B12 concentration in pregnancy with the risks of preterm birth and low birth weight: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Am J Epidemiol 2017;185:212-23.10.1093/aje/kww212. 28108470
5 Sukumar N, Rafnsson SB, Kandala NB, Bhopal R, Yajnik CS, Saravanan P. Prevalence of vitamin B-12 insufficiency during pregnancy and its effect on offspring birth weight: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2016;103:1232-51.10.3945/ajcn.115.123083. 27076577
6 Chandyo RK, Ulak M, Kvestad I, etal . The effects of vitamin B12 supplementation in pregnancy and postpartum on growth and neurodevelopment in early childhood: study protocol for a randomized placebo controlled trial. BMJ Open 2017;7:e016434.10.1136/bmjopen-2017-016434. 28851784
7 Kumaran K, Yajnik P, Lubree H, etal . The Pune Rural Intervention in Young Adolescents (PRIYA) study: design and methods of a randomised controlled trial. BMC Nutrition 2017;3.10.1186/s40795-017-0143-5.
8 Black MM. Effects of vitamin B12 and folate deficiency on brain development in children. Food Nutr Bull 2008;29(Suppl):S126-31.10.1177/15648265080292S117 18709887
9 Ray JG, Vermeulen MJ, Langman LJ, Boss SC, Cole DE. Persistence of vitamin B12 insufficiency among elderly women after folic acid food fortification. Clin Biochem 2003;36:387-91. 10.1016/S0009-9120(03)00061-4 12849871
10 Herrmann W, Obeid R, Schorr H, Geisel J. Functional vitamin B12 deficiency and determination of holotranscobalamin in populations at risk. Clin Chem Lab Med 2003;41:1478-88. 10.1515/CCLM.2003.227. 14656029 11 Devalia V, Hamilton MS, Molloy AMBritish Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol 2014;166:496-513. 10.1111/bjh.12959. 24942828
12 National Institute for Health and Care Excellence. Active B12 assay for diagnosing vitamin B12 deficiency (Medtech innovation briefing MIB40). 2015. www.nice.org.uk/advice/mib40.
13 Chan CQ, Low LL, Lee KH. Oral vitamin B12 replacement for the treatment of pernicious anemia. Front Med (Lausanne) 2016;3:38.10.3389/fmed.2016.00038. 27602354
14 Vashi P, Edwin P, Popiel B, Lammersfeld C, Gupta D. Methylmalonic acid and homocysteine as indicators of vitamin B-12 deficiency in cancer. PLoS One 2016;11:e0147843. 10.1371/journal.pone.0147843. 26807790
15 Smith AD, Warren MJ, Refsum H. Vitamin B12. In: Eskin NAM, ed. Advances in Food and Nutrition Research. Academic Press, 2018: 215-79.
16 Joint Formulary Committee. Hydroxycobalamin. BNF. BMJ Group and Pharmaceutical Press, 2018 https://bnf.nice.org.uk/drug/hydroxocobalamin.html.
17 National Institute for Health and Care Excellence. Anaemia—B12 and folate deficiency. Clinical Knowledge Summaries. 2019. https://cks.nice.org.uk/anaemia-b12-and-folatedeficiency.
18 Wang H, Li L, Qin LL, Song Y, Vidal-Alaball J, Liu TH. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2018;3:CD004655. 0.1002/14651858.CD004655.pub3. 29543316
19 Joint Formulary Committee. Cyanocobalamin. BNF. BMJ Group and Pharmaceutical Press, 2018. https://bnf.nice.org.uk/drug/cyanocobalamin.html.
