Ensayo doble ciego sobre los efectos de la suplementación con vitamina D y omega-3 en la enuresis nocturna en niños de 7 a 15 años.
Introducción
La enuresis nocturna es un trastorno común que puede conducir a varios problemas sociales y personales para los niños y sus padres [1]. La prevalencia de enuresis primaria nocturna (niños que nunca han estado consistentemente secos durante la noche) es del 15% en niños de 5 años y es dos veces más común en niños que en niñas.
El número de noches húmedas se reduce a medida que el niño crece [2]. Aunque el mecanismo de nocturia no se conoce adecuadamente, se cree que hay varios factores involucrados como vejiga pequeña, alta producción de orina nocturna y la incapacidad del niño para despertar por la noche [3]. Los datos sobre niños iraníes indican que el 8% de los niños de primaria y preescolar sufren de enuresis nocturna [4].
El tratamiento médico para la enuresis en niños es potencialmente eficaz siempre que los niños afectados sigan un programa de tratamiento. La intervención conductual simple y la alarma de excitación son otras opciones que se utilizan como primera línea de tratamiento no farmacológico para la enuresis nocturna. Sin embargo, la necesidad principal en la intervención conductual es la participación de los padres y la motivación del niño, que no se logran fácilmente [5].
La farmacoterapia (es decir, el uso de desmopresina, imipramina y nortriptilina) es el segundo paso. Aunque algunos estudios demostraron que las drogas podrían reducir las noches / semanas húmedas, que es el resultado deseado, el efecto es insostenible después de la suspensión [6] y se han informado algunos efectos secundarios, como hiponatremia [7], hipotensión postural, sequedad de la boca, estreñimiento, transpiración, taquicardia, náuseas, letargo e insomnio [8].
Estos hallazgos muestran que son necesarias nuevas opciones terapéuticas para mantener secos y seguros a los niños enuréticos por períodos más largos de tiempo.
Estudios recientes sugieren que los tratamientos no farmacológicos como la terapia nutricional pueden ser efectivos en niños con enuresis La evidencia ha revelado que la insuficiencia de vitamina D y omega-3 son factores de riesgo para la enuresis [9,10], por lo que su suplementación puede ser una posible solución para este trastorno. Estudios recientes han demostrado que la deficiencia de vitamina D puede ser la razón de la enuresis nocturna en niños.
La vitamina D tiene un papel importante en la homeostasis de calcio en el riñón: en el túbulo proximal, la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 (OH)2D) puede modificar el gen receptor sensible al calcio y regular la excreción de calcio, lo que afecta indirectamente la retención de líquidos [11]. Además, los investigadores han documentado que hay un enlace entre la nocturia y la apnea obstructiva del sueño (AOS) [12], que es un trastorno común entre los niños y es el resultado de niveles bajos de 25 (OH) D en suero [13].
Entonces, la suplementación de vitamina D puede proporcionar una solución para tratar la hipercalciuria, que se ha relacionado con la enuresis nocturna [14], y también puede reducir los trastornos del sueño, que son una causa ocasional de enuresis.
Los ácidos grasos poliinsaturados como el omega-3 constituyen un factor ambiental que puede actuar en la función del sistema nervioso central. Por lo tanto, la deficiencia de omega-3 puede afectar el desarrollo del cerebro y del sistema nervioso, que puede causar prematuridad del sistema nervioso y micción anormal [15]. Además, los ácidos grasos omega-3 pueden influir en la enuresis nocturna primaria por regulación de la prostaglandina E2, la síntesis de óxido nítrico y la señalización cerebral [9]. Hay evidencia de que el omega-3 es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandina E2 [16].
Los estudios han demostrado que el efecto de las prostaglandinas en la vejiga urinaria es la relajación y la contracción dependiente de la dosis.
Un estudio in vitro documentó que las series de prostaglandina E, especialmente la prostaglandina E2, causa la contracción del músculo liso vesical y la relajación uretral [17,18]. Por lo tanto, el omega-3 puede prevenir la inestabilidad y la sobrecontractilidad de los músculos de la vejiga a través de la reducción de la síntesis de prostaglandina E2.
Por otro lado, algunos estudios han sugerido que el efecto del omega-3 en la enuresis nocturna puede implicar una interacción con la síntesis de óxido nítrico [19]. El omega-3 puede reducir las noches húmedas a través de posibles efectos sobre la vejiga y la contracción de la uretra al inhibir la síntesis de óxido nítrico. Esta evidencia indica que la suplementación con omega-3 puede ser un tratamiento alternativo para la enuresis nocturna.
Por lo tanto, de acuerdo con los mecanismos sugeridos de la vitamina D y del omega-3 en el tracto urinario, se diseñó el presente estudio para probar la hipótesis de que la vitamina D y el omega-3 disminuirían la enuresis nocturna pediátrica en comparación con el placebo.
Materiales y Métodos
Se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo desde el verano de 2015 hasta el invierno de 2016 en el Servicio de pediatría de la Clínica Imam Reza, Irán. Los niños eran seleccionados si tenían entre 7 y 15 años, sufrían de enuresis nocturna durante al menos 3 meses, tuvieron tres o más noches húmedas por semana, tenían niveles normales de calcio en suero (8,8-10,8 mg / dl), y una proporción normal de calcio – creatinina (<0,2).
Los participantes fueron excluidos si no comenzaron el tratamiento o sus padres querían retirarlos del estudio. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a cuatro de los brazos a través del diseño de bloques al azar, cada uno compuesto por 30 niños.
Ni los médicos ni los participantes estaban al tanto de la asignación y las intervenciones adjuntas a ella. Las tabletas y cápsulas se almacenaron en botellas etiquetadas alfabéticamente (codificadas).
El procedimiento de codificación fue realizado por uno de los empleados de la clínica fuera del equipo de investigación. Luego se asignó un código a cada participante. Los participantes no se mezclaron al final de la octava semana del período de estudio.
El régimen de tratamiento de rutina y la educación de padres e hijos para la enuresis se les dio a todos los participantes antes de su asignación como tratamiento de primera línea [20].
Todos los participantes recibieron una tableta y una cápsula.
• El primer grupo (Grupo A, n = 36) recibió una tableta de vitamina D (1000 UI / día) y un cápsula libre de gel de omega-3 (placebo) por día.
• El segundo grupo (Grupo B, n = 38) recibió una cápsula de gel omega-3 (1000 mg, cantidad / 1000 mg: ácido eicosapentaenoico (EPA) 180 mg, ácido docosahexaenoico (DHA) 120 mg) y una tableta sin vitamina D (placebo) por día.
• El tercer grupo (Grupo C, n = 35) recibió una cápsula de gel omega-3 (1000 mg) y una tableta de vitamina D (1000 UI) por día.
• El cuarto grupo (Grupo D Control, n = 34) recibió una tableta libre de vitamina D (placebo) y una cápsula sin gel omega-3 (placebo) por día.
Todos los participantes en cada grupo recibieron las intervenciones por 8 semanas.
La información sobre edad, sexo, hábitos intestinales, cantidad de noches / semanas húmedas, micción / día y antecedentes familiares de enuresis se obtuvo de una entrevista con la madre de cada niño. Las medidas antropométricas (por ejemplo, peso, altura, relación cintura-cadera, circunferencia del brazo superior medio (MUAC en inglés) se obtuvieron durante la primera visita a la clínica, según el Protocolo de la Organización Mundial de la Salud [24].
Las madres informaron las noches húmedas después de que ocurrieron. Los participantes y sus padres recibieron una explicación oral y escrita del protocolo de estudio, incluidos los beneficios y los procedimientos de intervención al comienzo del estudio. Los padres leyeron y firmaron un consentimiento informado.
Se recogieron y analizaron muestras de sangre y orina al comienzo y al final del período de intervención de 8 semanas. Se tomaron muestras de sangre y orina por la mañana después de al menos 8 hs de ayuno.
El cálculo a priori sugirió que se necesitaban 30 pacientes en cada grupo para detectar más del 15% de éxito en el tratamiento (menos de tres noches húmedas por semana) de la enuresis nocturna en al menos uno de los grupos de intervención comparados con el placebo. Los datos fueron analizados por SPSS, versión 16. El nivel de significación (valor P) se estableció en 0,05.
Resultados
El número total de participantes en el estudio fue de 180. En total, 18 niños tuvieron que ser excluidos al principio porque se negaron a cooperar después de obtener el consentimiento de sus padres y antes de que comenzaran las intervenciones definidas.
Como resultado, se inició el estudio con 162 niños enuréticos (98 niños y 64 niñas) con edad media de 8,5 años. El cincuenta por ciento de los participantes del estudio no habían recibido tratamiento convencional para la enuresis, y de aquellos que habían recibido algún tratamiento, 5,6% respondió al tratamiento.
Al inicio del estudio, la edad, sexo, hábitos intestinales, cantidad de noches / semanas húmedas, micción / día e historia familiar de enuresis no fueron significativamente diferentes entre los grupos de estudio. Además, el peso, altura, relación cintura-cadera, y MUAC de los participantes fueron similares entre los grupos. Además, el análisis de las características bioquímicas mostró que los niños en los grupos de estudio tenían similares niveles de vitamina D y prostaglandina E2 en orina al inicio del estudio.
Los resultados sugirieron que el 43,6% de los participantes tenían antecedentes familiares positivos de enuresis nocturna. Además, el 22,2% de los niños tenían incontinencia urinaria, pero allí no hubo diferencia significativa entre grupos de enuresis diurna y la cantidad de noches húmedas por semana (P> 0,05). Además, el 12,3% de los niños enuréticos sufrían de estreñimiento.
Más de la mitad de los niños en los grupos A, B y C se curaron después del período de intervención (P = 0,03). El tratamiento con vitamina D también se asoció con niveles de 25 (OH) D sérica significativamente más altos (35,5 ng / ml versus 27 ng / ml) (P = 0,03).
Los niveles de prostaglandina E2 urinaria no disminuyeron significativamente en el grupo de suplementación con omega-3 (Grupo B).
Comparado a los otros grupos, se observaron menos noches húmedas / semana en el grupo B en comparación con los otros grupos. Finalmente, de los 149 participantes, la enuresis desapareció por completo en el 10,7%, y 32 participantes (21,5%) tuvieron menos de dos noches húmedas / semana al final del estudio.
Discusión:
La enuresis nocturna es un trastorno entre los niños que tiene alta tasa de incidencia y provoca trastornos de conducta y también problemas de sueño [25]. Hashem y col. encontraron que la prevalencia de la enuresis nocturna sería del 18,7% entre los niños en edad escolar, lo que fue superior a otros estudios en Irán [26].
La incapacidad para controlar la micción por la noche causa alteraciones del comportamiento y es una condición altamente estresante para niños enuréticos en comparación con sus compañeros sanos [27]. La enuresis nocturna es causada por muchos factores diferentes. Desaparece espontáneamente en el 15% de los niños cada año, pero debe curarse si molesta al niño [5].
El análisis del estudio actual mostró que el promedio de la 25 (OH) vitamina D sérica fue de 26,14 ng / ml entre la población del estudio, que fue significativamente mayor que el valor normal (20 ng / ml) antes de la intervención.
Li y col. mostró que más de la mitad de los niños enuréticos (70,1%) que participaron en su estudio tenían suficiente 25 (OH) vitamina D sérica, y encontraron una relación negativa entre la 25 (OH) vitamina D sérica y la incidencia de enuresis nocturna; también descubrieron que la 25 (OH) vitamina D en suero más alta llevó a una menor incidencia de enuresis [10].
El estudio actual demostró que la suplementación con vitamina D redujo significativamente el número de noches húmedas en niños con enuresis nocturna, mientras que aumentó los niveles de 25 (OH) vitamina D sérica después de 2 meses de intervención. El efecto del tratamiento con vitamina D en la enuresis nocturna podría haber sido mayor si el seguimiento hubiera sido más largo.
Después de 2 meses de intervención, el análisis demostró que los suplementos de omega-3 a una dosis de 1000 mg / día no tuvieron un impacto en la secreción de prostaglandina E2, pero redujo el número medio de noches húmedas / semana. Anteriormente, Kuznetsova y col. mostró que las prostaglandinas están involucrados en la patogénesis de la enuresis.
Sus resultados mostraron que la excreción de sodio y la producción nocturna de orina aumentaron en niños con enuresis, lo que no fue debido a una mayor excreción urinaria nocturna de prostaglandinas E1 y E2 y F alfa [28]. Sin embargo, el estudio realizado por Loang y col. demostró que el omega-3 era un potencial tratamiento para la enuresis nocturna primaria.
Por otro lado, DHA, el ácido graso omega-3 más abundante en el cerebro, juega un papel importante en los procesos neuronales incluyendo neurogénesis, neuroplasticidad, diferenciación y supervivencia de neuronas, integridad de membrana, sinaptogénesis y expresión de sinapsinas y receptores de glutamato [29].
Por lo tanto, la enuresis nocturna, que es un reflejo anormal de micción, puede ocurrir como resultado de la inmadurez funcional del sistema nervioso central y la falta de inhibición, que ocurre en un área vinculada al centro de la micción [9].
Además, dentro del sistema urinario, la mayoría de los efectos del óxido nítrico son similares a los de la prostaglandina E2: el óxido nítrico inhibe la reabsorción de sodio y líquidos y disminuye la producción de hormona antidiurética [30]. Por lo tanto, el efecto de omega-3 en la producción de prostaglandinas y otros mecanismos probables como el desarrollo del sistema nervioso y la producción de una respuesta de sobresalto adecuada y la inhibición de la producción de óxido nítrico en el riñón (con el mismo efecto de la prostaglandina E2 en los túbulos renales) hace que la suplementación con omega-3 sea un tratamiento probable para la enuresis nocturna [9]. El estudio actual sugiere que el disminución de noches húmedas / semana en los niños suplementados con omega-3 no está relacionada con cambios en la secreción y excreción de prostaglandina E2.
Sin embargo, el consumo de suplementos de vitamina D y omega-3 tuvo más efecto en niños enuréticos, pero debido a que el tratamiento se produjo en consumidores de vitamina D (con o sin suplementos de omega-3) se sugiere que la vitamina D tiene el efecto terapéutico. No se reportó ningún efecto adverso en la población de estudio.
Conclusión
Según estos resultados del estudio, la vitamina D y omega-3 pueden tener valores terapéuticos para la enuresis nocturna en niños. El mecanismo de acción para reducir las noches húmedas en niños enuréticos todavía no está claro y la evidencia de la mejora con vitamina D fue más fuerte.
Son necesarios estudios adicionales para determinar la dosis de los suplementos de vitamina D y de omega-3 que podrían ser más efectivos; esto sugiere que los estudios futuros deberían seguir a los niños hasta evaluar la tasa de recaída después de la abstinencia.
No se encontraron ensayos clínicos que usaran suplementos de vitamina D para corregir la incontinencia urinaria, por lo que se recomienda, para el primer tiempo, que la suplementación con vitamina D puede tratar a los niños enuréticos.
El presente estudio tenía una serie de limitaciones.
Hay varios mecanismos que explican la influencia positiva de los suplementos de omega-3 en la enuresis nocturna y en este ensayo solo se pudo seguir un mecanismo (excreción de prostaglandina E2).
Además, hubiera sido mejor si los participantes se hubieran seguido por más de 2 meses de estudio, y si las condiciones de los niños se hubieran registrado después de la suspensión.
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