Formas de diabetes poco comunes

MODY, LADA, diabetes propensa a la cetosis y otras formas de diabetes.

Introducción

En el Reino Unido, alrededor del 90% de las personas con diabetes tienen diabetes tipo 2 (DT2), aproximadamente el 8% tiene diabetes tipo 1 (DT1) y casi el 2% tienen otras formas de diabetes.

• En general, la DT1 se presenta en pacientes jóvenes y delgados, con síntomas marcados de poliuria, polidipsia, pérdida de peso y cetoacidosis diabética (CAD).
   
• La DT2 suele afectar a personas de más edad, con sobrepeso y, en general, son inicialmente tratados con medicamentos orales.
   
• MODY: Cuando la presentación es atípica se deberían considerar otras formas de diabetes, por ejemplo, el inicio de la diabetes juvenil en la madurez (MODY, por sus siglas en inglés) en una persona joven y delgada con hiperglucemia leve y una nutrida historia familiar de diabetes diagnosticada a temprana edad.
   
• LADA: En adultos delgados de mediana edad con hiperglucemia se debería pensar en diabetes autoinmune (LADA, por sus siglas en inglés). Si el paciente no es de raza blanca y tiene sobrepeso, se debe sospechar diabetes propensa a la CAD.

MODY es un grupo de trastornos monogénicos de células ß, también conocido como diabetes monogénica.

Se caracteriza por un inicio a temprana edad (generalmente <25 años), transmisión autosómica dominante, ausencia de marcadores autoinmunes, ausencia de resistencia a la insulina e independencia de la insulina.

Se estima que representa del 1% al 2% de los pacientes diagnosticados con diabetes y, en el Reino Unido, la prevalencia de MODY se estima en 108 casos/millón. Sin embargo, puede ser una subestimación significativa y estas cifras no se consideran exactas hasta que se realicen estudios de cribado en la población general. Las mutaciones más comunes son el factor nuclear 1 alfa de  hepatocitos (HNF1α; 52%), glucocinasa (GCK; 32%) y, HNF4α (10%).

> Gen del factor nuclear 1-alfa de hepatocitos

Anteriormente denominado MODY3, las mutaciones en el gen HNF1α en el cromosoma 3 están asociadas con un defecto progresivo en la secreción de insulina. Esas mutaciones también dan como resultado un umbral renal bajo para la glucosa y, por lo tanto, los portadores de estas mutaciones tienen glucosuria.

Las personas con MODY HNF-1 pueden desarrollar complicaciones micro y macrovasculares, como se observa en la DT1 y la DT2 y, por otra parte, tienen mayor riesgo de mortalidad cardiovascular. Son exquisitamente sensibles a las sulfonilureas, con las que, a menudo, mantienen un excelente control glucémico durante años, aunque algunos pacientes finalmente requieren terapia con insulina.

> Gen de la glucocinasa

Anteriormente llamado MODY2, el gen GCK se encuentra en el cromosoma 7. Esta mutación da como resultado un umbral más elevado para la glucosa estimulado por la secreción de insulina. La secreción de insulina permanece regulada y, por tanto, la hiperglucemia suele ser leve y estable. Los pacientes son asintomáticos y la hiperglucemia se encuentra a menudo de forma incidental o durante el embarazo. No se observan complicaciones microvasculares relacionadas con la diabetes.

No hay grandes estudios que evalúen los efectos macrovasculares a largo plazo., pero los portadores de la mutación GCK parecen tener perfiles de riesgo cardiovascular. No se necesita tratamiento fuera del embarazo. Durante el embarazo, las mujeres son monitoreadas de cerca y, ocasionalmente, se utiliza insulina, pero si el feto es macrosómico, el pilar del tratamiento es el parto temprano.

> Gen del factor nuclear 4 alfa de hepatocitos

Anteriormente conocido como MODY1, el gen HNF4α se encuentra en el cromosoma 20 y se expresa tanto en el hígado como en las células ß pancreáticas. Su función es regular positivamente la actividad del HNF1α y, por lo tanto, se asocia de manera similar con una respuesta anómala de la secreción de insulina a la glucosa. A diferencia de HNF1α, los portadores de la mutación HNF4α tienen un umbral de glucosa renal normal. Similar al HNF1α, los pacientes pueden desarrollar complicaciones micro y macrovasculares; y también son extremadamente sensibles a las sulfonilureas.

Los médicos deben sospechar MODY si los pacientes son jóvenes, tienen fuertes antecedentes familiares de diabetes diagnosticada a una edad temprana (<30 años), no tienen características que sugieran resistencia a la insulina y no son insulinodependientes.

Estas investigaciones son útiles para ayudar al diagnóstico, cuando hay sospecha clínica: perfil de autoanticuerpos negativo (autoanticuerpos citoplasmáticos de células de los islotes (ICA, por sus siglas en inglés), autoanticuerpos descarboxilasa del ácido glutámico (GAD65), autoanticuerpos 2 asociados al insulinoma (IA2), autoanticuerpos transportadores de zinc-8 [ZnT8]) y niveles de péptido C suficientes, en comparación con la glucemias pareadas.

La Proteína C Reactiva de alta sensibilidad, que está bajo el control transcripcional de HNF1α, es menor en los pacientes con mutaciones de HNF1α. Dado su modesto costo y disponibilidad, se podría usar como un biomarcador para identificar aquellos con MODY HNF1α. También tiene importancia la relación creatinina/péptido C urinario, como una herramienta práctica para pacientes ambulatorios en quienes hay que diferenciar entre MODY HNF1α y MODY HNF4α y DT1 de más de 5 años de evolución.

Existe una calculadora de probabilidad de MODY un line, que puede ayudar a cuantificar la sospecha clínica de MODY, y se puede encontrar en: www.diabetesgenes.org. En última instancia, el diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas. Los médicos deben derivar al diabetólogo o genetista clínico. El formulario de prueba genética MODY también se puede encontrar en el sitio web correspondiente.

LADA es una condición heterogénea que comparte características de DT1 y DT2. Normalmente, se presenta como DT2 pero se asocia con la progresión a la terapia temprana con insulina. Se debate si LADA es una entidad distinta o simplemente es parte del espectro de la DT1.

Los estudios sugieren que LADA representa del 2% al 12% de los casos que aparecen en la edad adulta. En comparación con la DT2, las personas con LADA tienden a ser más jóvenes, más delgadas y con antecedentes personales o familiares de enfermedades autoinmunes.

Las características del síndrome metabólico tienden a estar presentes en una frecuencia similar o superior en LADA que en la DT1.

Tiene una considerable heterogeneidad y a veces su fenotipo y sus características son indistinguibles de la DT1 o la DT2. Se creía que LADA es una presentación más insidiosa de la DT1 pero, a diferencia de la DT1 típica, no se presenta de forma aguda con CAD o como una emergencia diabética con requerimiento de insulina.

En general, se presenta a partir de los 30 años., independientemente de la insulina en el momento del diagnóstico. durante más de 6 meses, y presencia de autoanticuerpos positivos para la diabetes.

Un análisis de pacientes inscritos en el ensayo UKPDS, no mostró diferencias significativas en los resultados cardiovasculares en comparación con los pacientes con DM2, después del ajuste por factores de confusión.

También se observó que los pacientes con LADA tenían mayor riesgo de complicaciones microvasculares en comparación con los pacientes con DT2, secundario a un peor control glucémico. Por lo tanto, la optimización del control glucémico y la prevención secundaria de las complicaciones diabéticas deben ser un aspecto importante en el manejo de LADA.

Como se mencionó, la positividad para los autoanticuerpos es una característica de LADA, de los cuales, el anticuerpo GAD65 es el más sensible. Hasta un 90% de los pacientes con LADA tienen autoanticuerpos positivos.

Por lo tanto, el anticuerpo GAD65 es un buen anticuerpo de detección, y si todavía hay una fuerte sospecha de LADA en un paciente con GAD65 negativos, se deben analizar los autoanticuerpos de otra diabetes. El péptido C, como marcador de la producción de insulina endógena, es una ayuda útil para el manejo. Con LADA, los pacientes tienden a presentar un nivel bajo pero aún detectable.

El tratamiento de LADA tiene como objetivo preservar la capacidad de secreción de insulina., comenzando con insulina cuando sea apropiado y haciendo la prevención secundaria estándar de las complicaciones diabéticas.

Las sulfonilureas pueden acelerar la disminución de los niveles del péptido C y no se recomiendan para el tratamiento de LADA. Una declaración de consenso reciente de un panel internacional de expertos sugiere el uso del péptido C para guiar el manejo de LADA.

Los niveles del péptido C deben realizarse al mismo tiempo que la glucemia, y deben estar entre 13,30 mg/ml y 130 mg/ml. Si los niveles del péptido C son <900 mg/ml, se recomienda un régimen de insulina múltiple y el paciente debe tratarse como DT1. Si los niveles del péptido C están entre 900 mg/ml y 2.120 mg/ml, el paciente debe ser tratado como DT2, evitando el uso de sulfonilureas.

Los niveles de péptido C deben repetirse cada 6 meses. Si los niveles son > 2.120 mg/ml, se tratará como DT2 y las determinaciones se repetirán cuando se note un deterioro en el control de la glucosa.

La diabetes propensa a la cetosis se caracteriza por CAD en pacientes que no se ajustan a las características típicas de la DT1. Después del tratamiento inicial con insulina y mejoría del control glucémico, con frecuencia hay una mejoría marcada en la función de las células ß, lo que permite la interrupción de la terapia con insulina en unos pocos meses. En estos pacientes, hay una reducción aguda de la secreción y la acción de la insulina, debido a la toxicidad de la glucosa sobre las células ß.

El tratamiento con insulina puede mejorar la hiperglucemia y la función celular ß y, por lo tanto, cesar la necesidad de más terapia insulínica en unos meses.

Esto se ve más comúnmente en personas de etnia no blanca, particularmente personas de raza negra o afrocaribeñas, con fuerte predominio masculino, fuertes antecedentes familiares, mayor edad e índice de masa corporal más elevado. También existe un vínculo entre la deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa (una condición que es frecuente en hombres africanos occidentales) y diabetes propensa a la cetosis.

Es importante reconocer esta entidad clínica ya que la continuación de la terapia con insulina, innecesaria, podría causar mayor aumento de peso, hipoglucemia e impacto en la calidad de vida. Por otra parte, el diagnóstico incorrecto de estos pacientes con DT2 podría descuidar la importancia de controlar las cetonas cuando están alteradas.

La CAD debe tratarse según los protocolos de CAD, y todos los pacientes deben ser dados de alta con insulina. Tras el alta, el equipo de diabetes debe hacer un seguimiento de los pacientes, para reevaluar la función celular ß con mediciones del péptido C, y para evaluar la autoinmunidad. Deben tener un perfil de autoanticuerpos negativo.

Por lo general, los niveles de péptido C son bajos en el momento de la CAD y aumentan en unas pocas semanas o meses. en la mayoría de los pacientes con suficiente péptido C en comparación con su nivel de glucosa, la insulina se puede suspender de forma segura. Pueden controlarse bien con dieta o metformina durante algunos años, pero pueden recaer con CAD. Los pacientes con péptido C insuficiente en la comparación con su nivel de glucosa apareado deberán continuar con terapia con insulina.

Hay muchas causas secundarias. Aunque son mucho menos comunes, es importante reconocerlas para que la enfermedad primaria pueda con tomografía computarizada (TC) si hay DT2 de nueva aparición en personas mayores, con pérdida de peso marcada, anorexia, dolor abdominal o características de insuficiencia exocrina.

> Cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas rara vez puede presentarse con hiperglucemia por la disfunción pancreática provocada por el cáncer. Considerar la detección del cáncer de páncreas mediante una TC si se trata de una DT2 de reciente comienzo en un paciente de edad avanzada, con adelgazamiento marcado, anorexia, dolor abdominal o manifestaciones del páncreas exócrino.

> Hemocromatosis

La hemocromatosis puede presentarse con hiperglucemia debido al hierro depositado en el páncreas. Debe haber una sospecha clínica si hay hiperpigmentación cutánea, artralgias, hipogonadismo o características de enfermedad hepática. Las pruebas de laboratorio que pueden ser asociadas con la hemocromatosis son una función hepática anormal inexplicable, ferritina sérica elevada y saturaciones de transferrina  elevadas. El diagnóstico se confirmará mediante las pruebas de mutación del gen HFE. El tratamiento de la diabetes en la hemocromatosis es similar al de la DT2 y, a veces, también puede ser mejorar con flebotomía.

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