| Definición |
La sarcoidosis puede presentarse de forma aguda con linfadenopatía hiliar bilateral (LHB) en la radiografía de tórax, a veces acompañada de enfermedad inflamatoria del ojo (uveítis anterior) y pápulas rojas, calientes y sensiblesꟷeritema nudoso (EN).
Por el contrario, una minoría significativa presenta:
- Infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax con o sin síntomas y/o afectación de uno o varios órganos (piel, hígado, riñón, corazón) o
- complicaciones metabólicas (hipercalcemia).
Existe cierta correlación entre la clínica inicial y la presentación radiológica de la sarcoidosis y su evolución posterior, pronóstico y tratamiento. Los pacientes que al comienzo presentan LHB, con o sin EN o uveítis, rara vez requieren tratamiento con corticosteroides orales, presentando tasas elevadas de remisión espontánea.
| Epidemiología y patogenia |
La sarcoidosis es poco común ya que, en el Reino Unido, se espera que un médico general que atiende a una población de 1.500-2.000 pacientes, reciba un caso nuevo cada 2 años. En estudios radiográficos masivos, la prevalencia de sarcoidosis intratorácica cada 100.000 habitantes examinados varía desde <10 en Australia, Italia y España a 40 en Escandinavia, Irlanda y Alemania. Se observan tasas elevadas en americanos urbanos negros y antillanos negros en Londres.
Se han registrado brotes puntuales en algunos grupos ocupacionales y áreas geográficas distintas. En poblaciones europeas con linfadenopatía hiliar bilateral (LHB) y eritema nudoso (EN) se observa un pico estacional en la primavera. Estas observaciones sugieren que algunos desencadenantes ambientales podrían estar involucrado.
Esta hipótesis se ve reforzada por un gran estudio epidemiológico (ACROSS) de EE. UU. que halló asociaciones entre el inicio de la sarcoidosis y las labores agrícolas o la exposición a aerosoles microbianos o insecticidas en el trabajo. Aunque estas asociaciones son compatibles con una etiología infecciosa, no se ha hallado evidencia convincente para incriminar a las micobacterias atípicas, herpesvirus o Propionibacterium spp.
La susceptibilidad genética es cada vez más evidente a través de estudios de grupos familiares y gemelos, genes candidatos, ligaduras genéticas y estudios limitados de asociación del genoma completo. La mejor evidencia es la establecida para los alelos de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad, incluyendo HLA-DRB1*03 (asociado con un curso más favorable de la enfermedad), HLA-DRB1*14/15 (asociado con un curso crónico de la enfermedad) y otros loci, incluidos los datos replicados para BTNL2 y ANXA11 en múltiples etnias. El mapeo genético de alta densidad ha mostrado una susceptibilidad genética diferente para el fenotipo pronóstico favorable del síndrome de Löfgren en comparación con otras sarcoidosis.
Los granulomas no caseificados clásicos de la sarcoidosis pueden estar distribuidos en los ganglios linfáticos, pulmón, hígado y bazo.
Esto plantea la hipótesis de que algún antígeno externo provoca la aparición de la enfermedad, y algunos datos sugieren agentes como Propionibacteriumo o micobacterias. Sin embargo, es probable que una variedad de antígenos, microbios y no microbios, pueden desencadenar la enfermedad en huéspedes genéticamente susceptibles, con un programa de respuesta inmunitaria tipo T helper. En la sarcoidosis pulmonar también está implicado el subconjunto de células T helper tipo 17 y las interacciones con las células T reguladoras.
Hasta la fecha, no se ha identificado ningún marcador sérico clínicamente aplicable (enzima convertidora de angiotensina, receptor de interleucina-2, quitotriosidasa, neopterina, KL-6 y lisozima) que permita diferenciar prospectivamente a los pacientes cuya alveolitis experimentará una curación espontánea de aquellos que desarrollarán fibrosis y daño orgánico posterior.
| Características clínicas |
La presentación clínica más común en pacientes de raza blanca es la LHB asintomática incidental en la radiografía de tórax o asociada con el síndrome de LöfgrenꟷEN y uveítis anterior.
Una regla de oro es que el EN que se presenta en la segunda o tercera década de la vida es sarcoidosis hasta que se demuestre lo contrario.
Un signo de alarma son las lesiones pretibiales del EN, ya que son distintivas, y los pacientes suelen tener artralgias marcadas en las rodillas y tobillos con tumefacción y dolor.
El EN es una paniculitis, a menudo con vasculitis secundaria, y asociado con velocidad de eritrosedimentación y concentraciones de proteína C reactiva elevadas y complejos inmunes circulantes. Si el paciente tiene entre 20y 30 años, el oftalmólogo debe sospechar sarcoidosis y solicitar una radiografía de tórax y un examen clínico. La segunda presentación más común es la enfermedad pulmonar sintomática.
Los síntomas iniciales, tos o disnea, deben conducir a la solicitud de una radiografía de tórax, en la búsqueda de infiltrados pulmonares, con o sin LHB. Es prudente verificar la presencia de adenopatías, hepatoesplenomegalia y lesiones cutáneas u oculares, aunque a menudo están ausentes.
Un estudio multicéntrico europeo de individuos de raza blanca usó un análisis de agrupamiento de sesgo relativamente bajo para definir 5 fenotipos de afectación de órganos: abdominal, oculo-cardíaco-cutáneo-sistema nervioso central, musculoesquelético-cutáneo, ganglios linfáticos pulmonares/intrator´cicos y extrapulmonares. La importancia de estos hallazgos en otras etnias se desconoce.
| Investigaciones
> Presentación tipo síndrome de Löfgren: se deben realizar las siguientes investigaciones, dependiendo del contexto clínico:
El diagnóstico de síndrome de Löfgren clásico puede hacerse sin necesidad de biopsia. |
> Pacientes con infiltrados pulmonares: en estos pacientes se añaden los siguientes estudios.
- Pruebas completas de función pulmonar en un paciente típico con un infiltrado pulmonar difuso asociado a restricción (CVF y capacidad pulmonar total reducidas) con deterioro del intercambio gaseoso (TLCO reducido).
La obstrucción del flujo de aire, con una relación VEF1/CVF reducida se observa en pacientes con evidencia de enfermedad fibroampollar crónica en los lóbulos superiores o en la enfermedad granulomatosa bronquial obliterante.
> Tomografía computarizada de alta resolución: la distribución perilinfática de los infiltrados reticulonodulares alrededor de los haces broncovasculares y/o las adenopatías hiliares y mediastínicas simétricas que aparecen en la sarcoidosis contrastan con el patrón reticular (panal de abeja) yuxtapleural de la fibrosis pulmonar idiopática. La tomografía computarizada también puede ayudar a detectar los aspergilomas intracavitarios o las bronquiectasias cicatriciales de la enfermedad fibroampollar. El engrosamiento peribronquiolar de las vías respiratorias se puede correlacionar con la obstrucción objetiva del flujo de aire.
> Biopsia: el diagnóstico debe ser confirmado mediante una biopsia (por ej., aspiración transbronquial con aguja fina con guía ecográfica endobronquial, biopsias transbronquiales) a menos que la tomografía computarizada de alta resolución muestre signos clásicos asociados a un cuadro clínico plausible, lo que tiene un alto rendimiento diagnóstico. Comparada con otras biopsias, la antes mencionada, que reemplazó a la mediastinoscopia quirúrgica para la toma de muestras del mediastino, tiene un rendimiento del 80% (biopsias endobronquiales: (53%) en el estadio I/II de la sarcoidosis.
> Tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG18-PET)
Esta tecnología parece ser superior a la gammagrafía con citrato de Ga67.´Puede servir para la detección de enfermedades ocultas en casos difíciles, como así predecir el deterioro pulmonar a 1 año y la mejoría pulmonar esperada después de la terapia.
El manejo de la sarcoidosis cubre un amplio espectro, desde la falta de requerimiento de terapia con corticosteroides orales (por ej.., LHB/EN) hasta la enfermedad dependiente de corticosteroides. Sin embargo, existe una controversia considerable en la literatura y en la práctica clínica acerca del enfoque a ser adoptado en pacientes con patrones variables y combinaciones de sintomatología, infiltración pulmonar y estados de la función pulmonar.
El resultado de este análisis indicará si se inicia o no el tratamiento. El seguimiento durante varios meses o años permite detectar los cambios en serie de los síntomas, la función pulmonar y la estadificación radiográfica para orientar las decisiones terapéuticas. Este enfoque reduce el riesgo de 2 problemas terapéuticos, como los siguientes.
> Sobretratamiento: implica el uso prolongado inapropiado e innecesario de corticosteroides en pacientes con infiltrados leves o reducciones pequeñas en la función pulmonar. En muchos de esos pacientes, la enfermedad no tratada remite de manera espontánea o no muestra progresión durante el período de observación.
> Subtratamiento: ocurre cuando los corticosteroides se suspenden de manera inapropiada. Algunos pacientes asintomáticos con infiltrados pulmonares muestran una disminución insidiosa y silenciosa de la función pulmonar y eventualmente solo tienen síntomas cuando la fibrosis pulmonar ya alcanzó una gravedad significativa e irreversible.
Los corticosteroides también se suspenden de manera incorrecta en algunos pacientes que en su primera presentación ya presentan fibrosis y luego se etiquetan por error como sarcoidosis “quemada”. Sin embargo, estos pacientes suelen tener síntomas reversibles coexistentes, como la alveolitis activa. Luego pueden responder a los corticosteroides y mostrar incrementos útiles y clínicamente significativos en la función pulmonar, a pesar de la fibrosis establecida concurrente.
| Manejo a largo plazo |
El tratamiento, requerido por el 20-70% de los pacientes, es efectivo pero debe continuar durante años o incluso décadas.
Los pacientes con una disfunción orgánica importante (en general del pulmón), que al comienzo requieren corticosteroides, deben continuar el tratamiento durante un mínimo de 2 años antes de intentar suspenderlo. Esta interrupción de los corticosteroides debe ser monitoreada en base a los síntomas, radiografías de tórax y pruebas de función pulmonar cada 4-6 meses.
Las herramientas validadas que usan los resultados informados por los pacientes, como la Sarcoidosis Assesement Tool (Herramienta de Evaluación de Sarcoidosis) y el King’s Sarcoidosis Questionnaire (Cuestionario de Sarcoidosis de King) pueden ser útiles en la toma de decisiones clínicas.
Hasta el 50 % de los pacientes pueden sufrir recaídas en el plazo de 1 año desde la suspensión de los corticosteroides, incluso mientras se está reduciendo la dosis. Las recaídas acompañadas de la reaparición de infiltrados pulmonares y disminución de la función pulmonar obligan a restituir inmediatamente la dosis completa de corticosteroides.
Se reinicia un curso de corticosteroides con dosis elevadas y luego se disminuyen lentamente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento previamente exitosa (generalmente prednisolona 5-15 mg). En algunos pacientes, las recaídas ocurren cada vez que se intenta el destete, a veces, durante décadas.
Se ha sugerido que si en algunos pacientes las recaídas son graves y recurrentes, es posible que tengan el potencial de respuesta inflamatoria persistente a largo plazo. Esto se basa en que se halló que pueden ocurrir granulomas frescos en los aloinjertos de pacientes con sarcoidosis que han tenido un trasplante de pulmón por fibrosis en etapa terminal.
| Regímenes de corticosteroides y otros fármacos y sus efectos adversos |
Las dosis de corticosteroides varían de acuerdo con varios factores, incluida la experiencia con corticosteroides y el peso corporal. El momento de la dosificación puede ser adaptado (dosis diaria única o dividida o, en días alternos). El régimen más conveniente es el de una dosis única diaria, pero los pacientes que desarrollan cambios de humor, hiperactividad o depresión pueden beneficiarse de dosis múltiples divididas. Un manejo prudente incluye:
- Examen oftalmológico para descartar catarata y glaucoma, anualmente en las personas mayores.
- Mediciones cada 2 años de la densidad mineral ósea, para detectar osteoporosis.
- Tratamiento profiláctico con bisfosfonatos si está indicado.
- Monitoreo seriado del peso corporal, presión arterial y glucemia.
| Sustitutos de corticosteroides |
Estos fármacos pueden ser útiles en pacientes que no toleran o son refractarios a los corticoides. Los corticosteroides inhalados no han mostrado un beneficio significativo respecto de los infiltrados pulmonares difusos. Como regla general, los sustitutos de los corticosteroides son menos efectivos y provocan efectos adversos específicos.
Como agentes ahorradores de corticosteroides se han utilizado: metotrexato, azatioprina, hidroxicloroquina (usados sin licencia en el Reino Unido para la sarcoidosis) y leflunomida, ciclosporina, micofenolato mofetilo y talidomida.
La finalidad es reducir la dosis de corticosteroides y no su suspensión total. Los autores han utilizado principalmente el metotrexato o la hidroxicloroquina. El metotrexato se usa ampliamente, a menudo en dosis similares a las empleadas para la artritis reumatoide refractaria (por ej., 15 mg/semana); muestra un efecto ahorrador de corticosteroides similar y sobre la función pulmonar similares a los de la azatioprina, con menores tasas de infección.
La hidroxicloroquina se inicia a una dosis de 200 mg/día y se aumenta acorde a la tolerancia, a un promedio de 300 mg después de unos meses, llegando a los 400 mg/día después de varios meses. Este régimen es bien tolerado, pero se requieren pruebas anuales de función hepática y examen oftalmológico (para detectar retinopatía pigmentaria).
Basados en las recomendaciones del British National Formulary para los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, los autores proponen reducir la dosis del corticoesteroide a la mitad y combinar con 200-400 mg/día de hidroxicloroquina.
Los datos sugieren que el infliximab, que neutraliza al antifactor de necrosis tumoral, puede ser beneficioso en la sarcoidosis refractaria, especialmente en pacientes con FDG18-PET pulmonar positivo y en pacientes que recibieron <20 mg/día de prednisona. Recientemente, un biosimilar de infliximab ha demostrado eficacia y seguridad similares a las del biológico original utilizado como tratamiento de tercera línea de la sarcoidosis grave.
El adalimumab, pero no así el etanercept o el golimumab, también puede tener valor terapéutico. Los inhibidores de JAK están ganando atención en base a informes de casos favorables en sarcoidosis pulmonar y cutánea.
| Tratamientos suplementarios |
Cada se reconoce más la aparición de hipertensión pulmonar (HP) en la sarcoidosis.
La fibrosis pulmonar parenquimatosa terminal es la causa más frecuente de HP asociada a sarcoide, una complicación que se correlaciona mejor para la gravedad con TLCO. Hay evidencia de que la HP también puede deberse a disfunción ventricular izquierda, vasculitis granulomatosa o vasculopatía sarcoide intrínseca, o secundaria a hipertensión portal grave relacionada con sarcoide.
Los agentes como epoprostenol, sildenafil y bosentan (en el Reino Unido, con licencia para cierta HP relacionada con no sarcoide pero no relacionada a sarcoide) han mostrado algunos efectos beneficiosos en la HP no sarcoide. Por lo tanto, parecería justificado encarar un ensayo terapéutico cuidadoso de estos agentes solos o en combinación para la HP asociada a sarcoide. Un registro multinacional mostró tasas más bajas de tratamiento específico para Hp asociada a sarcoide en EE. UU. versus otros lugares.
Actualmente, el trasplante de pulmón es una opción establecida para el sarcoide fibrótico terminal en pacientes que cumplen con criterios para trasplante. La tasa de éxito es similar a la de otras enfermedades fibróticas, pero la contaminación fúngica de las cavidades fibroampollares aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad postoperatorio. En algunos pacientes, la infiltración linfocítica y los granulomas pueden emerger en el aloinjerto.
Alrededor del 50-70% de los pacientes reportan fatiga significativa, que puede afectar el estado funcional general. Hay algunas pruebas de que los neuroestimulantes, incluido el metilfenidato, pueden ser útiles en el tratamiento de la fatiga relacionada con la sarcoidosis.
| Complicaciones y condiciones asociadas |
Las complicaciones que justifican una intervención específica incluyen:
- Bronquiectasias y aspergiloma en enfermedad bullosa terminal (antibióticos, terapia antimicótica, terapia arterial transcatéter, embolización).
- Neumotórax recurrente causado por ampollas de tracción inducida por fibrosis (tubo de drenaje, pleurodesis).
- Asma coincidente críptica, a menudo soslayada porque la obstrucción del flujo de aire se atribuye a la enfermedad fibroampollar.
- En estos pacientes siempre está indicada la provocación con un broncodilatador (corticoides inhalados, broncodilatadores).
- Hemoptisis masiva (embolización de la arteria bronquial).
- Obstrucción grave del flujo de aire poco reversible.
- Obesidad inducida por corticosteroides (dieta, ejercicio).
| Pronóstico |
Datos de cohortes suecas recientes mostraron que, en los individuos con sarcoidosis pulmonar que no requieren tratamiento en el momento del diagnóstico, podría haber un riesgo marginalmente mayor de muerte, mientras que aquellos que requieren tratamiento temprano cuando se recibe el diagnóstico parecen tener un doble aumento del riesgo de muerte en comparación con la población general. Algunos pacientes con sarcoidosis cardíaca, neurológica, cutánea u ósea pueden ser poco respondedores o, incluso, ser refractarios a todas las medidas terapéuticas.
Los factores genéticos ancestrales tienen una gran influenciaꟷpacientes de raza negra con enfermedad refractaria más agresiva. Los individuos con retraso en el diagnóstico de fibrosis pulmonar avanzada pueden desarrollar una disfunción pulmonar grave y presentar complicaciones tales como bronquiectasias, aspergiloma, neumotórax recurrente y, finalmente, HP y cor pulmonale. Cuando la HP y el cor pulmonale aparecen, la mortalidad es elevada.
La esperanza de vida puede aumentar por el uso de oxígeno, vasodilatadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, iloprost, diuréticos, broncodilatadores para los síntomas asmáticos reversibles, antibióticos para las bronquiectasias asociadas y el trasplante de pulmón. La evidencia de estas intervenciones se extrapola en gran medida de pacientes con otras formas asociadas de enfermedad pulmonar o se basa en criterios de valoración sustitutos para la sarcoidosis, como el mejoramiento de la hemodinamia pulmonar.
Referencias:
